抗老年癡呆創(chuàng)新藥芬克羅酮進(jìn)入Ⅰ期臨床

日前，記者從中國科學(xué)院昆明植物研究所獲悉，由該所與中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所上報(bào)申請(qǐng)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的，以改善老年性癡呆、各種記憶障礙的創(chuàng)新藥物——芬克羅酮(Phenchlobenpyrrone)日前獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。這標(biāo)志著由中科院昆明植物所、昆明動(dòng)物所、上海藥物所、貴州省-中科院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、天津藥物研究院等5個(gè)單位的8個(gè)研究組數(shù)十人開展的該項(xiàng)藥物研究取得了階段性的突破。

該藥是由中科院昆明植物所郝小江研究員與昆明動(dòng)物所蔡景霞研究員帶領(lǐng)科技人員共同合作研究，研究內(nèi)容包括芬克羅酮的藥物化學(xué)研究、原料藥的合成研究、藥理研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理研究、藥物質(zhì)量研究和制劑研究等一系列臨床前實(shí)驗(yàn)。

據(jù)悉，該研究的技術(shù)特點(diǎn)和創(chuàng)新點(diǎn)在于：

首先，完成了系統(tǒng)的活性篩選和構(gòu)效關(guān)系研究。先后合成各種取代吡咯烷酮的新化合物100余個(gè)，以平滑肌細(xì)胞的鈣拮抗活性配合對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的鈣拮抗活性作為初步評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究了取代基類型、取代位置、相對(duì)構(gòu)型和絕對(duì)構(gòu)型對(duì)活性的影響。目前為止的研究結(jié)果表明，芬克羅酮為其中最佳選擇。

其次，化學(xué)結(jié)構(gòu)得到創(chuàng)新。與國外發(fā)展的吡咯烷酮類促智藥不同，芬克羅酮為吡咯環(huán)上取代的吡咯烷酮類化合物；與黃皮酰胺不同，芬克羅酮二取代為反式，且不具雙羥基和氮烷基，芐基取代亦不同，其化合物通式不被黃皮酰胺所申請(qǐng)的國內(nèi)外專利所覆蓋，故其通式為申請(qǐng)者已授權(quán)的國家發(fā)明專利中權(quán)利要求所保護(hù)的內(nèi)容。

第三，合成工藝取得進(jìn)展。為合成取代吡咯烷酮類化合物新的合成方法，中間體須為新結(jié)構(gòu)，故合成方法及中間體皆屬于發(fā)明專利權(quán)利要求的保護(hù)內(nèi)容。經(jīng)過數(shù)年的改進(jìn)，目前的工藝?yán)谝?guī)模化合成，重現(xiàn)性較好。

第四，發(fā)現(xiàn)了芬克羅酮及其衍生物是一類高選擇性的神經(jīng)細(xì)胞鈣拮抗劑。

再有，研究發(fā)現(xiàn)了該藥改善各種記憶障礙的作用。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，芬克羅酮的藥物效價(jià)為阿尼西坦的8～1000倍，并且具有口服起效快、吸收好、可通過血腦屏障、安全性高的特點(diǎn)。

最后，完成了該藥初步作用機(jī)制的研究。藥理學(xué)研究表明，芬克羅酮在有鈣激動(dòng)劑存在或缺血、缺氧使腦內(nèi)谷氨酸和神經(jīng)細(xì)胞胞內(nèi)鈣病理性增高的情況下，顯示較強(qiáng)的鈣拮抗作用(接近尼莫地平)，因而對(duì)腦缺血、缺氧、應(yīng)激和谷氨酸等遞質(zhì)過度升高和β-淀粉樣肽引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷有保護(hù)作用。同時(shí)，芬克羅酮是一種非競爭性的甘氨酸受體拮抗劑，對(duì)甘氨酸誘導(dǎo)的氯離子電流的抑制作用可能是其改善學(xué)習(xí)記憶的作用機(jī)制之一。

該項(xiàng)研究已申請(qǐng)發(fā)明專利4件，并已全部授權(quán)。