專家談聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙肝

2006年3月,上海羅氏制藥有限公司邀請全國部分肝病學(xué)和感染病學(xué)臨床專家在杭州召開專家研討會,并邀請駱抗先教授和徐道振教授擔(dān)任大會主席。會議就慢性乙肝治療過程中,尤其是聚乙二醇化干擾素α-2a(派羅欣)治療過程中的一些問題展開了廣泛而深入的探討,各位專家暢所欲言?，F(xiàn)將各位專家主要意見歸納總結(jié),與廣大醫(yī)師共享。

一、抗病毒藥物的選擇

2005年12月頒布的《中國乙肝防治指南》(以下簡稱指南)中對完全應(yīng)答(complete response,CR)的明確定義為:HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,治療后ALT恢復(fù)正常,HBV DNA 檢測不到(PCR法)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者,治療后ALT恢復(fù)正常,HBV DNA檢測不到(PCR法)。

目前干擾素類和核苷(酸)類似物是治療慢性乙型肝炎的兩大類抗病毒藥物,兩類藥物各有優(yōu)缺點。感染乙型肝炎病毒后,病毒所導(dǎo)致的肝臟局部炎癥反應(yīng)是調(diào)動機體免疫并進一步實現(xiàn)病毒清除的必要條件之一。

核苷(酸)類似物直接抑制病毒復(fù)制,在肝硬化失代償?shù)幕颊咧幸材軕?yīng)用;但是核苷(酸)類似物治療的同時降低了肝臟局部炎癥反應(yīng),很難通過細胞免疫機制實現(xiàn)病毒清除,因此核苷(酸)類似物往往需要長期治療。

干擾素類藥物除了直接的抗病毒作用以外,更重要的是具有免疫調(diào)節(jié)作用?？梢哉{(diào)動機體細胞免疫實現(xiàn)病毒清除。因此干擾素類藥物治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高,療程相對較短,停藥后療效相對更穩(wěn)固,并且可能出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換。即使干擾素治療無效的情況下,通過提高機體免疫功能也能為以后的治療提供幫助。

總之,干擾素類和核苷(酸)類似物這兩大類藥物各有各的優(yōu)勢,臨床上應(yīng)該根據(jù)病人的特點進行選擇。

二、如何選擇適合干擾素類藥物治療的病人

炎癥反應(yīng)活躍、肝臟功能儲備較好、無干擾素禁忌證的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,抗病毒治療可以首先選用干擾素類藥物。

由于干擾素具有免疫調(diào)節(jié)作用,相對核苷(酸)類似物,是實現(xiàn)慢性乙型肝炎抗病毒治療持續(xù)緩解更好的藥物,HBeAg血清轉(zhuǎn)換是干擾素類藥物最重要的療效考核指標。以往的臨床研究顯示,干擾素類藥物尤其是派羅欣療程相對較短,復(fù)發(fā)率低,不誘導(dǎo)病毒變異,尤其對于年輕及慢性乙型肝炎攜帶者初次發(fā)病時以及某些希望較短療程治療的患者(如學(xué)生、生育期婦女),更應(yīng)視其為干擾素類藥物治療的強指征。

年輕患者,機體免疫力強,肝功能儲備好,病毒感染時間相對較短,通過治療獲得的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高,實現(xiàn)持續(xù)緩解的可能性大。慢性乙型肝炎攜帶者初次發(fā)病(如通過母嬰傳播感染HBV、長期處于病毒攜帶狀態(tài)),患者往往處于免疫上升期,干擾素類藥物治療效果更好。

由攜帶者初發(fā)的慢性乙肝年輕病人,尚處于不完全的免疫耐受狀態(tài),病毒復(fù)制水平較高,干擾素有免疫激發(fā)作用,治療效果較好。

HBeAg陰性乙肝患者由于病毒發(fā)生變異,與HBeAg陽性慢性乙型肝炎相比,其臨床表現(xiàn)較隱蔽,發(fā)展更快,常反復(fù)病情活動,罕能自發(fā)緩解,預(yù)后更差,當(dāng)前大多數(shù)肝硬化和肝癌病例呈HBeAg陰性。

由于經(jīng)干擾素類藥物治療獲得的持續(xù)緩解率高,遠期效應(yīng)確實,因此只要ALT>2×ULN并且沒有干擾素類藥物禁忌證,抗病毒治療以選用干擾素類藥物較好,并且無病毒變異。

三、派羅欣較普通干擾素的優(yōu)勢是什么

派羅欣通過結(jié)合聚乙二醇分子,實現(xiàn)了藥代動力學(xué)的改變,每周1次注射維持體內(nèi)穩(wěn)定的血藥高濃度,在肝內(nèi)代謝,能持久抑制病毒,提高藥物的抗病毒效能。

由于藥代動力學(xué)的顯著改善,派羅欣同時提高了乙肝的總體療效和患者順應(yīng)性。

與普通干擾素相比,采用派羅欣治療,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率更高,并且產(chǎn)生干擾素抗體罕見。在派羅欣治療中國乙肝患者中,少數(shù)病人出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)換,而在以前報道中,采用干擾素較少出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換。

派羅欣每周1次注射更加方便,安全性更好,病人耐受性明顯提高。

四、如何看待派羅欣治療過程中HBV DNA變化

慢性乙型肝炎治療的預(yù)測因素比較少,且預(yù)測價值較低,因此不能單純因為派羅欣治療早期HBV DNA沒有下降或是下降后反而升高就停止治療。

派羅欣除了直接抗病毒作用外,還有更重要的免疫調(diào)節(jié)作用。部分患者HBV DNA不下降或下降后反而升高,可能是由于機體免疫尚未被充分激發(fā),可以適當(dāng)延長療程,繼續(xù)治療4~6個月觀察結(jié)果。

派羅欣治療慢性乙肝的Ⅲ期臨床研究已經(jīng)證實,出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者中,僅約1/3在治療的前6個月出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換,大部分是在6個月以后、甚至治療1年停藥后再出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。

因此合適的療程需要根據(jù)病人的具體情況進行綜合評定。

五、如何根據(jù)治療中的不同情況制定派羅欣治療方案

派羅欣是實現(xiàn)持久緩解療效更好的藥物,HBeAg血清轉(zhuǎn)換是其治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效考核最重要的指標。HBeAg半定量檢測指標對HBeAg陽性慢性乙型肝炎抗病毒治療的指導(dǎo)作用更強。對療效的考核應(yīng)該在停藥6個月以后進行,而治療6個月中的指標波動不應(yīng)單獨作為停藥指標。

治療中HBeAg半定量與HBV DNA同時下降,提示抗病毒治療正逐漸取得效果,可繼續(xù)按照既定療程治療。如果治療后HBV DNA下降,HBeAg半定量指標沒有同時下降,提示可能有免疫耐受,需要適當(dāng)延長療程。如果HBeAg(半)定量下降而HBV DNA 水平未下降,可考慮聯(lián)合核苷(酸)類似物治療。如果治療半年后HBV DNA和HBeAg半定量仍無明顯下降,可考慮改用其他抗病毒藥物治療。

六、派羅欣治療的合適療程

派羅欣治療慢性乙型肝炎建議療程在1年以上,直至達到聯(lián)合應(yīng)答(HBeAg血清轉(zhuǎn)換,HBV DNA轉(zhuǎn)陰和ALT正常)。

臨床上有些患者在派羅欣治療1年半~2年時出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換,甚至有些患者還出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換,因此應(yīng)該根據(jù)患者病情及臨床特點確定派羅欣治療的合適療程。

有專家認為,即使派羅欣治療早期就出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者,也應(yīng)盡量治療1年,以期實現(xiàn)更穩(wěn)定的療效,甚至HBsAg血清轉(zhuǎn)換。

七、治療中常見不良事件的處理原則

人體內(nèi)本身有干擾素,派羅欣治療只是補充外源性干擾素。一般不良反應(yīng)(如發(fā)熱、脫發(fā)等)是個體差異反應(yīng),并且大部分是可逆的。派羅欣是新一代長效干擾素,比普通干擾素改進的是,體內(nèi)藥物濃度高而且穩(wěn)定,這是療效較普通干擾素顯著提高的原理。

派羅欣引起的不良反應(yīng)與普通干擾素?zé)o本質(zhì)性差異,只是個體間存在差異。治療前要充分考慮患者的體質(zhì)、年齡以及機體的反應(yīng)性。治療中密切監(jiān)測,并進一步評估,根據(jù)患者的反應(yīng)、療效以及不良反應(yīng)調(diào)整治療方案。

派羅欣治療過程中可能引起一些自身免疫反應(yīng),如出現(xiàn)抗核抗體(較多是疾病所致),只需復(fù)查觀察。干擾素已經(jīng)上市20年,總體是安全的,通過及時發(fā)現(xiàn)和及時處理,這些不良反應(yīng)大多可以恢復(fù)。

八、派羅欣治療后的隨訪

慢性乙型肝炎患者治療后應(yīng)該進行隨訪,以了解治療是否取得持久療效。由于派羅欣具有后續(xù)效應(yīng),更應(yīng)進行隨訪以了解治療的最終結(jié)果。隨訪期至少1年,早期每2個月1次,逐漸延長。隨訪指標以血清學(xué)、病毒學(xué)和生化學(xué)指標為主。隨訪期間如果出現(xiàn)指標的變化,要分析原因。出現(xiàn)ALT>2倍正常上限和HBV DNA>105拷貝/ml的患者需要再次接受治療,干擾素仍能取得有效應(yīng)答。