系統(tǒng)性紅斑狼瘡藥物治療新進(jìn)展

近年來(lái),系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的治療成為風(fēng)濕病臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。新的臨床試驗(yàn)不斷開(kāi)展,新藥、新治療手段層出不窮。為此,紐約州立大學(xué)Downstate醫(yī)學(xué)中心Dooley和Ginzler對(duì)SLE免疫治療進(jìn)行了回顧和總結(jié),并發(fā)表于今年2月出版的北美風(fēng)濕病臨床雜志(Rheumatic Dis Clin North Am)上。

對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑的新認(rèn)識(shí)

環(huán)磷酰胺

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí),傳統(tǒng)治療增殖性狼瘡腎炎的方案是環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊治療。標(biāo)準(zhǔn)沖擊方案是:CTX0.5~0.75g/m2(不超過(guò)1.0g/m2),每月1次,6個(gè)月后改為相同劑量每3個(gè)月1次,總療程2年。同時(shí)配合口服潑尼松,并規(guī)律減量。

但是,傳統(tǒng)方案存在缺陷。長(zhǎng)期隨訪顯示,雖然患者腎功能改善較好,但遠(yuǎn)期總體生存率并未提高,且這種強(qiáng)免疫抑制劑的療效通常在治療幾年后才較明顯。此外,CTX治療所致的不良反應(yīng)也很突出,最明顯的不良反應(yīng)包括感染危險(xiǎn)增加,性腺早衰,惡性腫瘤發(fā)生率增加等。盡管不良反應(yīng)很明顯,仍有相當(dāng)一部分患者無(wú)法達(dá)到緩解,或在維持階段復(fù)發(fā)。

最近,歐洲一些醫(yī)學(xué)中心開(kāi)始采用CTX小沖擊方案(0.5g,每1~2周1次),并在維持治療階段用其他免疫抑制劑代替CTX,如硫唑嘌呤(AZA),使患者總體生存率有所提高。

ELNT試驗(yàn)(歐洲狼瘡腎炎試驗(yàn))結(jié)果證實(shí)了該觀點(diǎn)。90例Ⅳ型狼瘡腎炎患者被分為兩組,一組為NIH方案(每月沖擊1次,共6個(gè)月,之后每3個(gè)月沖擊1次,共2個(gè)月);另一組為小沖擊方案(0.5g,每周沖擊1次,共6周)。誘導(dǎo)階段完成后開(kāi)始維持治療,兩組均口服AZA1mg/kg/d。平均隨訪時(shí)間為73個(gè)月。

結(jié)果顯示,NIH方案組緩解率為54%,小沖擊組緩解率為71%。長(zhǎng)期隨訪顯示兩組復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異,且終末期腎病、血肌酐升高2倍者及死亡率也無(wú)顯著性差異。

隨訪27個(gè)月后,對(duì)其中20例患者進(jìn)行二次腎活檢,結(jié)果表明,兩組在活動(dòng)指數(shù)降低及慢性化程度增加方面無(wú)顯著性差異。

該研究提示,CTX小沖擊方案在療效上不亞于傳統(tǒng)沖擊方案,不良反應(yīng)明顯減少,是SLE新的治療方向。

硫唑嘌呤

AZA治療SLE有很長(zhǎng)的歷史,但一直存在骨髓抑制這一突出問(wèn)題。商品化AZA代謝物檢測(cè)試劑盒的出現(xiàn),使劑量調(diào)節(jié)更加個(gè)體化,不良反應(yīng)減少,從而達(dá)到最佳治療效果。這種試劑盒最早用于炎性腸病,目前已經(jīng)越來(lái)越多的用于SLE治療。在監(jiān)測(cè)AZA代謝物條件下,硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶活性低的患者仍可謹(jǐn)慎使用AZA。

嗎替麥考酚酯

嗎替麥考酚酯(MMF)治療狼瘡腎炎是近年的熱點(diǎn)之一,多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明,與CTX相比,MMF不良反應(yīng)少,療效不劣于CTX。表1(見(jiàn)第11版)總結(jié)了6項(xiàng)MMF治療狼瘡腎炎的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),可以看出,無(wú)論在誘導(dǎo)治療或維持治療階段,與CTX相比,MMF都具有肯定療效。

其他免疫抑制劑

1.甲氨蝶呤

兩項(xiàng)研究顯示,每周應(yīng)用甲氨蝶呤(MTX)對(duì)SLE的皮膚病變和活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎療效明顯。但近期有研究表明,SLE患者與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相比,服用MTX后更易發(fā)生口腔潰瘍和肝功能損害,因而不容易堅(jiān)持用藥。該藥在SLE的應(yīng)用中可能有一定前景,但尚待進(jìn)一步大樣本對(duì)照研究。

2.來(lái)氟米特

來(lái)氟米特(LEF)是嘧啶合成途徑的抑制物,早期僅用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。近年來(lái)不少研究表明LEF治療SLE也可獲得很好的療效,降低患者疾病活動(dòng)度(ECLAM及SLEDAI評(píng)分的改善),尤其是對(duì)以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的SLE療效確切。研究顯示,LEF在狼瘡腎炎的治療中也取得了滿意的效果,且不良反應(yīng)少。

靜脈丙種球蛋白

靜脈丙種球蛋白(IVIg)的作用機(jī)制包括封閉效應(yīng)細(xì)胞上Fc受體,以及Fab段提供的抗獨(dú)特型抗體對(duì)病理性免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)控作用。IVIg對(duì)難治性、重癥SLE,例如肺出血、白細(xì)胞破碎性血管炎、多神經(jīng)病變等有一定的療效,但也存在不良反應(yīng),尤其是導(dǎo)致腎功能不全加重,原因與制劑中的蔗糖成份引起的滲透性腎病有關(guān)。但目前尚缺少大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究,且不同制劑IVIg的效價(jià)(Fab段含有的抗獨(dú)特型抗原的數(shù)目)有所不同,增加了療效比較的難度。

環(huán)孢素A和他克莫司

環(huán)孢素A(CyA)和他克莫司(FK-506)均可阻斷白介素(IL)2轉(zhuǎn)錄,抑制T細(xì)胞活化。研究顯示,他們均可減少患者尿蛋白,改善腎功能。但對(duì)于改善整體病情活動(dòng)度以及改善低補(bǔ)體血癥的療效,目前尚不肯定。在膜性腎病治療中,CyA可起到減少激素用量的作用,但對(duì)該類(lèi)患者進(jìn)行二次腎活檢時(shí),并未發(fā)現(xiàn)病理學(xué)指標(biāo)的改善。另外,有文獻(xiàn)報(bào)道,CyA對(duì)難治性SLE皮疹有效。

但這兩種藥物治療SLE的大規(guī)模臨床研究還很少。此外,對(duì)SLE合并血液系統(tǒng)損害者,尤其是對(duì)其他免疫抑制劑治療反應(yīng)差的難治性血小板減少患者,小劑量CyA治療有效,且可減少激素用量,維持血小板長(zhǎng)期穩(wěn)定。

生物制劑應(yīng)用及展望

1.抗CD20單抗(利妥昔單抗)

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合抗體,用于人體后可產(chǎn)生“人抗嵌合物反應(yīng)(HACA)”的不良反應(yīng)。臨床研究表明,利妥昔單抗對(duì)難治性SLE如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、血液系統(tǒng)受累及血管炎有效。Albert等在2003年,應(yīng)用利妥昔單抗治療9例至少對(duì)一種免疫抑制劑耐藥的活動(dòng)性SLE患者,其中6例臨床癥狀有改善,3例達(dá)到持續(xù)臨床緩解,2例發(fā)生HACA。

Looney等在2004年采用利妥昔單抗治療19例難治性SLE患者,其中16例完成全部治療,10例疾病活動(dòng)度明顯改善。1例Ⅳ型狼瘡腎炎患者經(jīng)1年治療后尿蛋白完全消失,二次腎活檢提示腎臟病理明顯改善,并且抗磷脂抗體滴度也有所下降。

2.抗共刺激因子治療

SLE是一種B細(xì)胞功能亢進(jìn)的疾病,B細(xì)胞激活首先需要活化的T細(xì)胞,T細(xì)胞活化需要兩個(gè)信號(hào),即抗原信號(hào)和共刺激信號(hào)。抗原信號(hào)由T細(xì)胞受體(TCR)提供,共刺激信號(hào)包括anti-BlyS(B細(xì)胞刺激因子)、anti-BAFF(B細(xì)胞活化因子)和CTLA-4等,在T細(xì)胞激活過(guò)程中起重要作用。以上3個(gè)共刺激因子已被用于治療SLE。

BlyS屬于腫瘤壞死因子(TNF)家族,表達(dá)在B細(xì)胞上。其人源化單抗商品名為L(zhǎng)ymphoStat-B,Ⅰ期臨床試驗(yàn)已完成,Ⅱ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已完成入組,正在進(jìn)行中。

CTLA4-Ig(Abatacept)是人IgG1的Fc段與T細(xì)胞上CTLA4分子的融合蛋白,可抑制T細(xì)胞活化。狼瘡鼠模型研究表明,該藥物可減少尿蛋白,延長(zhǎng)生存期。已用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,長(zhǎng)期隨訪顯示其療效明顯高于安慰劑。SLE患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3.細(xì)胞因子治療

TNFα抗體在SLE治療中是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題,因?yàn)樵陬?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療中,發(fā)現(xiàn)該抗體可以誘導(dǎo)自身抗體(抗DNA雙鏈抗體等)產(chǎn)生。其他細(xì)胞因子抗體如IL-6和IL-10抗體在SLE中的治療作用尚在研究中。

總之,目前SLE的藥物選擇范圍越來(lái)越廣,但急需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)多種新的生物制劑及近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于SLE治療領(lǐng)域的免疫抑制劑的療效進(jìn)行評(píng)價(jià),以提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外,人們對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑認(rèn)識(shí)的深入,其療效增加,不良反應(yīng)進(jìn)一步減少。