序貫使用他莫昔芬和依西美坦可提高早期乳腺癌患者生存率

在2006年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會上,英國腫瘤研究所的Bliss教授報告了IES(Intergroup Exemestane Study)試驗(yàn)的最新結(jié)果。

IES是一項(xiàng)大規(guī)模、多國、隨機(jī)、雙盲對照試驗(yàn),共有37個國家、20個協(xié)作組織和366個研究中心參與。1998年2月至2003年2月,該試驗(yàn)共納入4724例絕經(jīng)后雌激素受體(ER)陽性或不明的乳腺癌患者。所有病例在接受手術(shù)后先用他莫昔芬(TAM)治療2~3年(每日口服20mg),然后再被隨機(jī)分為兩組,一組(2352例)改用依西美坦(阿諾新)治療(每日口服25mg),另一組(2372例)繼續(xù)接受TAM治療2~3年(圖1),兩組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料無顯著差異(表1)。主要研究終點(diǎn)為無病生存期(DFS)。

在中位隨訪55.7個月后,共有808個首發(fā)事件發(fā)生和483例患者死亡。首發(fā)事件定義為腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)、對側(cè)乳腺癌或任何原因的非乳腺癌死亡。該研究結(jié)果顯示,TAM組和依西美坦組首發(fā)事件數(shù)分別為454和354個,其中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)、對側(cè)乳腺癌和非乳腺癌死亡事件數(shù)分別為256與214個、68與49個、35與18個、95與73個。

上述結(jié)果表明,接受交叉至依西美坦治療可顯著減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)、對側(cè)乳腺癌和降低非乳腺癌死亡率。意向治療(ITT)分析顯示,與TAM組患者相比,接受交叉至依西美坦治療組患者的DFS增加了24%(P=0.0001)。在中位隨訪2.5年時,兩組的絕對差異為3.2%;隨訪5年時,絕對差異為3.4%。雖然入組標(biāo)準(zhǔn)限定為ER陽性或不明患者,但后來仍發(fā)現(xiàn)有122例患者(依西美坦組56例,TAM組66例)ER陰性。為此,對ITT和ER陽性或不明患者均進(jìn)行了生存分析。在ER陽性或不明患者中,接受交叉至依西美坦治療患者的DFS顯著高于單用TAM治療的患者(P=0.0001),DFS提高了25%(圖2),中位隨訪2.5年和5年時的絕對差異分別為3.4%和3.5%。

總生存的ITT分析顯示,依西美坦組患者長期生存機(jī)會更大,較TAM組患者提高了15%,但無顯著差異(P=0.08)。進(jìn)一步分析顯示,對ER陽性或不明患者(已去除ER陰性患者),依西美坦組較TAM組患者的生存機(jī)會提高了17%,總生存受益達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)臨界意義(P=0.05)(圖3)。

上述療效分析表明,對ER陽性或不明患者,在TAM 治療2~3年后改用依西美坦,可使患者死亡風(fēng)險降低17%(未經(jīng)修正檢驗(yàn)的P值=0.005,經(jīng)修正檢驗(yàn)后的P值=0.04);同時,改用依西美坦可降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險25%(P=0.0001),降低對側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險24%以及降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險18%。

安全性分析顯示,肌肉關(guān)節(jié)不良事件,包括骨折、關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率,依西美坦組顯著高于TAM組(分別為7.0%對比4.9%,17.5%對比14.6%,20.8%對比15.1%,P值均小于0.05);而TAM組患者的婦科事件,如嚴(yán)重婦科事件、陰道出血、子宮內(nèi)膜增生、子宮息肉或纖維瘤(分別為9.8%對比6.4%,7.1%對比4.8%,1.0%對比0.2%,4.0%對比1.4%,P值均小于0.05);TAM組血栓形成(3.1%對比1.9%,P<0.05)及第二原發(fā)癌(107例對比72例)發(fā)生率顯著高于依西美坦組。

由于IES臨床試驗(yàn)中位隨訪時間長達(dá)55.7個月,因此,該研究結(jié)果為臨床實(shí)踐中序貫應(yīng)用他莫昔芬和依西美坦提供了可靠的依據(jù)。目前,已有40多個國家批準(zhǔn)序貫使用依西美坦,并在主要的治療指南中被推薦使用。