中國藥大制備出苦參素胃內(nèi)滯留緩釋片處方簡單緩釋明顯

中國藥科大學(xué)承擔(dān)的國家“863”計劃創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化重大專項“苦參素胃內(nèi)滯留緩釋片的制備”取得進(jìn)展：科研人員以羥丙甲纖維素（HPMC）為骨架材料，十六醇為助漂劑，堿式碳酸鎂為產(chǎn)氣劑，制備了一天給藥兩次的胃內(nèi)滯留型緩釋片；該片劑體外釋藥符合Higuchi方程，體外釋藥量與釋藥時間具有良好的相關(guān)性，1小時、2小時、8小時的3個取樣點累積釋放百分率分別為20%～45%、35%～60%、75%以上，且起漂時間不超過15分鐘。研究人員認(rèn)為，該緩釋片處方工藝簡單，緩釋效果明顯，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

苦參素又名氧化苦參堿(OMT)，具有抗炎、抗病毒、抗肝纖維化、保肝降酶、抗癌，以及升高白細(xì)胞、抗心律失常等作用。目前市場上的苦參素制劑主要是注射劑和膠囊劑，但是由于乙型肝炎、腫瘤等疾病患者需要長期治療，雖然膠囊劑可克服患者難以堅持長期注射的不足，然而其口服用藥次數(shù)較為頻繁，需每日3次，患者用藥較為不便，且血藥濃度起伏較大。據(jù)文獻(xiàn)報道，苦參素在胃腸道下段會被代謝成與其藥理活性和治療作用有差異的苦參堿，苦參素在給藥后8小時吸收量不再增加，但苦參堿百分比明顯增大，而藥物在胃及小腸前段的吸收良好。因此，研究人員認(rèn)為，制備苦參素胃內(nèi)滯留緩釋片有助于減少苦參素在腸道后段回盲瓣以下（主要是結(jié)腸和直腸）的代謝，延長苦參素的作用時間，降低腸道菌群的降解作用，便于給藥。該項目研制的苦參素胃內(nèi)滯留緩釋片的處方組成(1000片量)為：苦參素(以C15H24N2O2計)300克，HPMC(K4M)50克，乙基纖維素(7厘泊)50克，十六醇50克，微晶纖維素50克，堿式碳酸鎂40克，硬脂酸鎂10克，5%聚維酮(K30)80%乙醇溶液適量。片劑硬度5～8千克/平方厘米。

處方篩選實驗發(fā)現(xiàn)，在以HPMC（K4M）、海藻酸鈉（HVCR）和丙二醇海藻酸鈉（LVF）、卡波普974P、Compritol888為骨架材料制備的苦參素骨架型緩釋片中，以HPMC為骨架材料制備的片劑釋放符合Higuchi方程，而以HVCR和LVF為骨架材料制備的片劑的釋放符合零級過程。HVCR對藥物在前段時間的釋放有較好的控制，而對后段控制較弱，這可能是由于HVCR遇酸性介質(zhì)后迅速轉(zhuǎn)變成不溶性的海藻酸，隨著時間的延長，由于海藻酸形成的凝膠層對藥物釋放的控制能力較弱，從而使得藥物在釋藥后段有較多的釋放。而卡波普974P和Compritol888對苦參素釋放的控制能力較弱。研究結(jié)果還顯示，隨著HPMC黏度的增加，藥物的釋放速度減慢。當(dāng)選用K4M時，藥物的釋放速率合適，而當(dāng)選用K15M和K100M時，釋放速率較慢。加入的助漂劑十六醇為50毫克時，片劑表面光滑，但其起漂時間仍較長（超過2小時），同時十六醇對藥物的釋放有阻滯作用。經(jīng)過嚴(yán)格篩選，科研人員固定產(chǎn)氣劑堿式碳酸鎂的用量為40毫克，其他輔料用量不變，將HPMC（K4M）的用量規(guī)定為50毫克，同時加入乙基纖維素，調(diào)節(jié)釋放速度，使片劑在0.1的鹽酸溶液中15分鐘內(nèi)起漂且一直漂浮。片劑的硬度應(yīng)控制在5～8千克/平方厘米的范圍內(nèi)。

評價結(jié)果表明，由該處方工藝制備的胃內(nèi)滯留緩釋片起漂時間短，在0.1摩爾/升鹽酸溶液中1小時約釋放30%，2小時約釋放50%，8小時釋放75%以上，滿足12小時釋藥要求，且建立了藥物體外釋藥動力學(xué)，釋放符合Higuchi方程，表明其釋藥過程為骨架溶蝕和擴(kuò)散的協(xié)同作用。該胃內(nèi)滯留緩釋片可延長藥物在胃中滯留的時間，在片劑硬度適當(dāng)?shù)那闆r下，漂浮作用好，且8小時不崩解。