英國(guó)MHRA公布文拉法辛安全性評(píng)估結(jié)果

日前，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）公布了有關(guān)文拉法辛（Venlafaxine）新的安全性評(píng)估結(jié)果，尤其是對(duì)過(guò)量使用文拉法辛引起毒性反應(yīng)的評(píng)估，并隨之更新了藥品說(shuō)明書。

文拉法辛為選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類（SNRIs）抗抑郁藥，1994年在英國(guó)上市，用于治療抑郁癥。已發(fā)現(xiàn)文拉法辛過(guò)量使用，無(wú)論是單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥，都可產(chǎn)生致命的毒性反應(yīng)?；仡櫺苑治霰砻鳎睦ㄐ吝^(guò)量死亡的發(fā)生率明顯高于選擇性SSRIs藥物，同時(shí)考慮到該藥可能引起致命的心臟毒性，2004年12月MHRA對(duì)文拉法辛采取了限制性措施（僅用于中到重度抑郁癥患者，必須由專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)使用，忌用于有心臟疾患的患者，需要進(jìn)行ECG和電解質(zhì)監(jiān)測(cè)），并開(kāi)始對(duì)該產(chǎn)品的安全性，尤其是藥物過(guò)量的毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

評(píng)估結(jié)論

經(jīng)過(guò)評(píng)估，MHRA的人用藥品委員會(huì)就文拉法辛劑量相關(guān)的毒性問(wèn)題，以及比較文拉法辛與SSRIs和三環(huán)類抗抑郁藥的安全性后，得出以下結(jié)論：

文拉法辛過(guò)量使用能夠產(chǎn)生多種毒性反應(yīng)，雖然大多不會(huì)危及生命，但偶然在劑量≥2克時(shí)也會(huì)導(dǎo)致死亡?？赡艿乃劳鲈虬ㄐ呐K毒性、癲癇、5-羥色胺綜合征/肌肉毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，但主要的死亡原因還不清楚。

已發(fā)現(xiàn)患者對(duì)文拉法辛毒性的敏感性存在很大的個(gè)體差異，但對(duì)此沒(méi)有很好的解釋。從藥效學(xué)方面考慮，某些存在心臟疾患、癲癇史、酗酒史等的患者，毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。從藥代動(dòng)力學(xué)方面考慮，一些患者，如CYP2D6低代謝人群（尤其是服用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑），由于文拉法辛在體內(nèi)的暴露量增加，毒性反應(yīng)也可能增加。

藥物在敏感人群中引起自殺行為可能是增加總體死亡率的因素，排除此可能性的數(shù)據(jù)并不充足。已有證據(jù)表明，兒童使用抗抑郁藥自殺風(fēng)險(xiǎn)升高，而這種效應(yīng)在青年人中也可能存在。但這種作用很小，因證據(jù)不足，尚無(wú)法比較文拉法辛和SSRIs的自殺風(fēng)險(xiǎn)。

文拉法辛潛在致命的毒性反應(yīng)較三環(huán)類抗抑郁藥低，但較SSRIs高。據(jù)估計(jì)，文拉法辛過(guò)量使用導(dǎo)致的死亡率在1/330和1/500之間，明顯高于相同劑量的氟西?。⊿SRIs）。

要分析文拉法辛與SSRIs毒性不同的可能原因，還需要大量的研究和可靠的數(shù)據(jù)，這正是目前所缺乏的。盡管一些臨床前數(shù)據(jù)表明，文拉法辛過(guò)量可能出現(xiàn)心臟毒性，但上市后該產(chǎn)品引起心律失常的報(bào)道較為罕見(jiàn)。觀察性研究和系列病例研究不能證明文拉法辛比SSRIs心臟毒性更高，然而，排除文拉法辛心臟毒性的證據(jù)也不充足。文獻(xiàn)和不良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)提示，文拉法辛過(guò)量使用較SSRIs更易導(dǎo)致癲癇發(fā)作、5-羥色胺綜合征和肌肉毒性。

管理措施

針對(duì)以上結(jié)論，該委員會(huì)建議采取以下措施以減少文拉法辛過(guò)量使用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

文拉法辛作為SSRIs后的二線抗抑郁藥使用。委員會(huì)認(rèn)為，此前的限制措施不能確保輕度抑郁癥患者得到安全的治療，也沒(méi)有更多證據(jù)證明在治療嚴(yán)重的抑郁癥方面文拉法辛比SSRIs更有效。

對(duì)藥品包裝進(jìn)行限制。使用一種兩周用量的包裝可能對(duì)減少該藥品的風(fēng)險(xiǎn)有作用，尤其是在剛開(kāi)始使用文拉法辛或劑量調(diào)整時(shí)。

鑒于與該產(chǎn)品劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)，以及重度抑郁癥患者自殺風(fēng)險(xiǎn)增高的情況，使用高劑量文拉法辛（≥300毫克）必須由專業(yè)醫(yī)師監(jiān)護(hù)。

在文拉法辛的說(shuō)明書中加入相關(guān)禁忌和警告，包括以下幾方面內(nèi)容：

心臟毒性：心臟毒性可能是文拉法辛高劑量致死的原因之一，已有高危人群使用該藥導(dǎo)致室性心律失常的證據(jù)。因此應(yīng)該警告有心臟疾患的患者使用文拉法辛可能導(dǎo)致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增高。專家組認(rèn)為，ECG和電解質(zhì)監(jiān)測(cè)對(duì)減少風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有太大作用，應(yīng)從說(shuō)明書中去掉。

高血壓：證據(jù)表明，文拉法辛（尤其是高劑量）可能導(dǎo)致血壓升高，且在一些患者中尤為嚴(yán)重。因此對(duì)高血壓不能控制的患者使用文拉法辛是不適當(dāng)?shù)?，高血壓?yīng)作為禁忌證。

合并使用SSRIs：由于可能的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)相互作用（尤其是在高劑量下），文拉法辛與SSRIs合并使用應(yīng)該在專業(yè)醫(yī)師的監(jiān)護(hù)下進(jìn)行。

其他相互作用：只有在必要的情況下才合并使用CYP3A4強(qiáng)效抑制劑（如紅霉素、蛋白酶抑制劑等），或合并使用可抑制CYP2D6和CYP3A4的藥物。