中醫(yī)古籍

  • 心血管藥物作用有了新靶點(diǎn)

    在日前召開的第十五屆世界藥理學(xué)大會(huì)上，我國著名藥理學(xué)家、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)校長楊寶峰教授做了有關(guān)心血管藥物作用新靶點(diǎn)的研究報(bào)告，介紹了他領(lǐng)導(dǎo)的課題組在相關(guān)領(lǐng)域所取得的進(jìn)展，引起與會(huì)者濃厚的興趣。

    楊寶峰教授的課題組利用膜片鉗、基因鉗、激光共聚焦及分子生物學(xué)技術(shù)等，清晰地闡述了M3受體的生理功能，并全面系統(tǒng)地揭示了乙酰膽堿受體的各個(gè)亞型在心臟的組織分布和細(xì)胞分布特點(diǎn)，他們通過實(shí)驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)M3受體亞型耦聯(lián)的一種新的延遲整流性鉀電流（IKM3）具有多種生理功能，與心律失常、心肌缺血損傷、心肌細(xì)胞凋亡等病理過程密切相關(guān)，可以作為有關(guān)藥物的作用靶點(diǎn)，為篩選心血管病新藥提供了新的途徑。

    M3R/IKM3是抗心律失常藥物作用新靶點(diǎn)

    據(jù)楊寶峰介紹，目前抗心律失常藥物的總有效率僅在30％～60％左右。從藥理學(xué)專業(yè)角度看，研究心臟離子通道的生理作用、藥理特性及與心律失常的關(guān)系，其關(guān)鍵技術(shù)難題就是如何發(fā)現(xiàn)新的抗心律失常藥物作用的靶點(diǎn)。

    課題組分別以結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支所致急性心律失常模型和膜片鉗技術(shù)為基礎(chǔ)，觀察M3受體的干預(yù)作用及作用機(jī)制。結(jié)果顯示M3受體阻斷劑4DAMP加重結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈前降支所致心律失常，而M3受體激動(dòng)劑膽堿能明顯對(duì)抗其作用。其他亞型受體阻斷劑，M1受體阻斷劑、M2受體阻斷劑和M4受體阻斷劑對(duì)結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支所致急性心律失常無影響。在膜片鉗實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),膽堿可激活一種延遲整流鉀電流(IKM3),此電流可被M3受體阻斷劑4DAMP明顯抑制。而M1、M2和M4受體阻斷劑對(duì)膽堿介導(dǎo)的電流無作用。這些都證明了膽堿通過激動(dòng)心肌M3受體誘發(fā)IKM3，并在維持心臟離子通道平衡中起重要作用，而M3受體/IKM3是一個(gè)新的抗心律失常靶點(diǎn)。

    M3受體激動(dòng)可抗心肌缺血損傷

    楊寶峰介紹，課題組通過結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支建立急性心肌缺血模型，給與M3受體激動(dòng)劑膽堿和阻斷劑4DAMP進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺血前15分鐘靜脈注射膽堿可明顯提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低丙二醛（MDA）含量，降低心肌梗死面積，減少調(diào)亡細(xì)胞的數(shù)量，并可增加Bcl-2表達(dá)，減少Fas表達(dá)，而預(yù)先5分鐘給與M3阻斷劑則可逆轉(zhuǎn)膽堿的作用，這些都證實(shí)了M3受體激動(dòng)可以明顯地抗心肌缺血損傷，對(duì)心肌細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。因此M3可能會(huì)成為一個(gè)新的抗心肌缺氧缺血損傷的新靶點(diǎn)。

    M3受體與心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)

    楊寶峰介紹，課題組以H2O2誘導(dǎo)大鼠培養(yǎng)心肌細(xì)胞損傷模型為基礎(chǔ)，給予M3受體激動(dòng)劑膽堿和M3受體阻斷劑4DAMP進(jìn)行干預(yù)。末端標(biāo)記法(TUNEL)行細(xì)胞凋亡檢測；WesternBlot蛋白印跡檢測凋亡抑制蛋白Bcl2。結(jié)果顯示膽堿可顯著降低H2O2對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，提高心肌細(xì)胞存活率,并降低細(xì)胞的凋亡率；膽堿可增加凋亡心肌細(xì)胞Bcl2的表達(dá)；M3受體阻斷劑4DAMP可逆轉(zhuǎn)膽堿的上述作用。而且，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，M3受體激動(dòng)對(duì)H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，對(duì)于缺氧缺血誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡同樣具有保護(hù)作用。這些都表明M3受體在今后可能會(huì)成為治療與心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)疾病重要作用靶點(diǎn)。

    楊寶峰在接受記者采訪時(shí)指出，目前課題組的研究成果有助于發(fā)現(xiàn)新的抗心律失常藥物，并且會(huì)使人們對(duì)一些臨床上原有的抗心律失常藥物產(chǎn)生新的評(píng)價(jià)，但是這些只是最基礎(chǔ)的研究，距離篩選出新的藥物還很遠(yuǎn)，還有大量的研究需要做。

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