美發(fā)現(xiàn)肺癌化療藥物產(chǎn)生耐藥性機(jī)制

據(jù)中國醫(yī)藥報訊 美國約翰·霍普金斯大學(xué)的研究人員日前發(fā)現(xiàn)了抑制人體NRF2基因等“脫毒”基因、進(jìn)而導(dǎo)致肺癌化療抗性的機(jī)制。這項研究的結(jié)果刊登在10月3日出版的《公共科學(xué)圖書館·醫(yī)學(xué)》(PLoSMedicine)雜志上。

約翰·霍普金斯Bloomberg公共衛(wèi)生學(xué)院和Kimmel癌癥中心的助理教授Shyam Biswal博士等人發(fā)現(xiàn)，由NRF2基因編碼的產(chǎn)物通常能夠保護(hù)細(xì)胞不受環(huán)境污染物如香煙煙霧和油煙侵害，它能吸收并將這些物質(zhì)“泵”出細(xì)胞。它還能促使細(xì)胞排出有害化合物。另外一個被稱為KEAP1的基因編碼的產(chǎn)物能夠中止這種清理過程。但是肺癌細(xì)胞能破壞后者的表達(dá)，從而產(chǎn)生抵抗化療藥物攻擊腫瘤細(xì)胞的作用。

這項研究探索了肺癌細(xì)胞如何破壞KEAP1的表達(dá)來幫助腫瘤細(xì)胞逃避化療藥物對其攻擊的過程。他們發(fā)現(xiàn)，NRF2基因能夠編碼一種啟動蛋白質(zhì)——它能啟動另外一些能清除毒素的蛋白質(zhì)和酶的制造。為了中止脫毒過程，由KEAP1基因編碼的蛋白質(zhì)能夠與NRF2基因制造的這種啟動蛋白質(zhì)結(jié)合，并將它們標(biāo)記成需要摧毀的蛋白質(zhì)。在肺癌細(xì)胞中，NRF2基因的活性異?；钴S，它能將所有細(xì)胞毒素清除掉，包括化療藥物。Biswal表示，抑制NRF2基因的活性可能改善現(xiàn)有化療藥物的療效，尤其是廣泛用于治療肺癌的含鉑化合物。

在Biswal的研究中，6個肺癌細(xì)胞系和54個非小細(xì)胞肺癌患者組織樣本中的10個樣本都攜帶突變的KEAP1基因。這種突變使該基因失活，使其無法控制NRF2基因產(chǎn)生的脫毒過程。另外，其中一半的組織樣本中丟失了KEAP1基因的一個拷貝，而這些患者的正常肺臟組織中沒有出現(xiàn)基因拷貝的丟失或突變。NRF2的活性和它編碼的“清毒”蛋白和酶的活性在腫瘤樣本中要比正常的細(xì)胞中高。細(xì)胞培養(yǎng)檢測也顯示，攜帶突變的KEAP1基因的癌細(xì)胞對化療藥物的抵抗性比正常肺細(xì)胞的要強(qiáng)。而攜帶正常KEAP1基因的腫瘤樣本也表現(xiàn)出NRF2基因表達(dá)增強(qiáng)了，這表明了存在分解KEAP1基因的其他途徑，如對該基因進(jìn)行拼接來產(chǎn)生較短的、無活性的蛋白質(zhì)。

接下來，研究人員打算在更大的樣本分析試驗中驗證這些發(fā)現(xiàn)，然后篩選合適的抗癌新藥物。