抗肝纖維化藥研發(fā)機(jī)遇與挑戰(zhàn)共存

肝纖維化是各種慢性肝臟疾病的共同終末途徑，去除根本的致病原因被一致認(rèn)為是最為有效的治療手段，如對(duì)酒精性肝炎患者勸導(dǎo)其戒酒，對(duì)血色素沉著性肝炎患者降低血漿中過(guò)高的鐵或銅含量，對(duì)病毒性肝炎患者則采用抗病毒治療等等。目前，對(duì)晚期肝纖維化和肝硬化惟一真正有效的治療方法是肝臟移植，然而，肝臟移植會(huì)導(dǎo)致高風(fēng)險(xiǎn)的術(shù)后并發(fā)癥。因此，在肝纖維化早期對(duì)患者進(jìn)行抗纖維化的藥物治療是目前最為提倡的一種治療手段。

抗炎藥

肝臟炎癥與肝纖維化的進(jìn)程相關(guān)，炎性細(xì)胞如中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞被證實(shí)能加速纖維化形成。因此，抗炎治療正成為抗纖維化研究的熱點(diǎn)。

臨床上糖皮質(zhì)激素已經(jīng)被用于治療自身免疫性肝炎；植物提取物秋水仙堿在與熊脫氧膽酸或甲氨喋啶合用治療肝硬化患者的過(guò)程中，也顯示出具有一定治療效果。此外，將其他抗炎藥物與馬洛替酯、奧曲肽和白介素-1受體拮抗劑合用也表現(xiàn)出可喜的治療效果。

抗氧化劑

激活的炎性細(xì)胞（枯否細(xì)胞）和受損的肝細(xì)胞在誘導(dǎo)肝臟星狀細(xì)胞（HSC）活化方面起著非常重要的作用，其中釋放的氧化應(yīng)激產(chǎn)物是HSC活化的重要誘導(dǎo)刺激物。因此，抗氧化治療作為一種可行的治療手段正被廣泛地進(jìn)行研究。

維生素E，在鐵超載大鼠肝纖維化模型中能降低HSC活化標(biāo)志物α-SMA的表達(dá)；在四氯化碳誘導(dǎo)肝纖維化模型中能降低活化HSC分泌單核細(xì)胞趨化因子，減少脂質(zhì)過(guò)氧化和HSC激活，并且在部分肝切除術(shù)后可促進(jìn)肝臟再生。多不飽和磷脂膽堿（一種從大豆中提取的多不飽和混合物）在治療氧化應(yīng)激誘導(dǎo)肝纖維化方面也表現(xiàn)出積極的效果，在乙醇誘導(dǎo)狒狒和四氯化碳誘導(dǎo)大鼠肝纖維化實(shí)驗(yàn)中，該提取物可降低脂質(zhì)過(guò)氧化代謝產(chǎn)物4-羥基壬烯醛（HNE）和F2-異前列烷的水平。進(jìn)一步研究證實(shí)，其治療效果可能與抑制低密度脂蛋白氧化反應(yīng)有關(guān)。其他一些抗氧化劑，如水飛薊素、N-乙酰半胱氨酸和S-腺苷-L-甲硫氨酸也都可以抑制HSC激活、增殖及膠原合成。

細(xì)胞因子及影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物

大量細(xì)胞因子和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被證實(shí)參與了肝纖維化的形成及發(fā)展，并由此建立了作用于這些通路的各種特異性靶點(diǎn)信號(hào)分子的治療手段。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）是目前已知的最強(qiáng)的促纖維化細(xì)胞因子，同時(shí)也是HSC的強(qiáng)激活劑。有研究使用可溶性和功能結(jié)構(gòu)域敲除的TGF-βⅡ型受體分子治療動(dòng)物的肝纖維化模型，發(fā)現(xiàn)其能抑制HSC活化，減少信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Smad2磷酸化和α1(Ⅰ)膠原基因表達(dá)，降低膠原生成和積聚。其他細(xì)胞因子，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、干擾素-γ(IFN-γ)以及細(xì)胞因子抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體抑制劑和各種蛋白激酶抑制劑等均被報(bào)道具有一定程度的抗纖維化效應(yīng)。

作用于細(xì)胞外基質(zhì)

正常肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡中，蛋白酶MMPs（包括基質(zhì)金屬蛋白酶、間質(zhì)膠原酶、間質(zhì)溶解酶、金屬?gòu)椥缘鞍酌傅龋┴?fù)責(zé)降解細(xì)胞外基質(zhì)，經(jīng)蛋白水解激活。而金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）可特異性阻斷其激活。在病理?xiàng)l件下，金屬蛋白酶表達(dá)降低以及組織抑制劑合成增加會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)聚集，從而形成肝纖維化。同時(shí)，TIMP-1還可以作為活化HSC的抗凋亡因子，維持HSC致纖維化活性。因此，抑制TIMPs合成和促進(jìn)MMPs分泌已經(jīng)被作為抗纖維化藥物治療的研究靶點(diǎn)。

促HSC凋亡藥物

HSC不僅合成分泌膠原纖維、MMPs和TIMPs，而且還分泌釋放多種細(xì)胞因子加速纖維化形成，是肝纖維化產(chǎn)生及發(fā)展的最主要效應(yīng)細(xì)胞。因此，如何安全有效地促進(jìn)HSC凋亡已成為抗纖維化藥物治療的重要靶點(diǎn)。

有研究發(fā)現(xiàn)，抑制HSC內(nèi)小分子GTP酶Rho不僅可以阻斷HSC的活化和膠原產(chǎn)生，還可以促進(jìn)DNA斷裂并激活caspase-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。使用柳氮磺吡啶（IκB激酶抑制劑）可降低I型前膠原和TIMP-1的mRNA表達(dá)，并通過(guò)JNK依賴機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

中藥有效成分

在我國(guó)及其他亞洲國(guó)家，使用傳統(tǒng)中草藥治療肝臟疾病已經(jīng)有很長(zhǎng)的歷史。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究者開始致力于開發(fā)中草藥中的有效成分（單體或復(fù)方），以改善和治療肝纖維化癥狀。目前已知的幾種具有減少肝臟膠原沉積，促進(jìn)膠原降解，減輕肝臟炎癥或促進(jìn)肝細(xì)胞再生的中藥成分，包括甘草甜素、氧化苦參堿、漢防己甲素、大黃素、?；撬?、丹參單體IH764-3及丹酚酸A、蟲草菌絲，以及日本草藥提取物小柴胡湯(TJ-9)等。

基于肝纖維化是一種慢性持續(xù)性病理過(guò)程，抗纖維化藥物必須滿足以下兩點(diǎn)：可進(jìn)行長(zhǎng)期和多種藥物的配伍給藥，并且在治療過(guò)程中患者可以耐受其副反應(yīng)；肝內(nèi)藥物的活性成分要達(dá)到足夠濃度，能作用于某些細(xì)胞的特異性靶點(diǎn)。然而，在動(dòng)物模型中被證明有效的藥物用于人體則收效甚微。其原因可能是：首先，在動(dòng)物模型中，用于誘導(dǎo)組織損傷和纖維化生成的毒劑在人體慢性肝病中并不存在；其次，在模型中肝纖維化和肝硬化在4~8周即可形成，而在人體內(nèi)則需15~30年才能形成可檢測(cè)到的瘢痕。這些目前尚未解決的難題對(duì)研究人員來(lái)說(shuō)是機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，隨著對(duì)肝纖維化形成機(jī)制越來(lái)越深入的認(rèn)識(shí)以及研究手段的逐步完善，抗纖維化藥物的開發(fā)與生產(chǎn)絕非遙不可及的夢(mèng)。