新視角反思中藥注射劑

從藥物組成看——藥味有待精簡

組成藥味數(shù)——以少為主

研究發(fā)現(xiàn)，由1種藥物組成的中藥注射劑有59個（占54.13%），2種的有16個（占14.68%），3種的有11個（占10.09%）。由此可見，當(dāng)前列入國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑，近8成由不超過3種的藥物制得。注射劑繞過皮膚、黏膜這兩道保護人體的天然屏障和肝臟的首過作用，直接進入人體分布到組織、器官，生物利用度很高，如有過敏源之類異物極易進入，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如涂在皮膚或存于消化道易于清除，危害很大。藥味越多，成分越復(fù)雜，越容易引起不良反應(yīng)。所以，注射劑的藥物組成越簡單越好；不僅藥味力求精簡，也應(yīng)該把不需要的成分盡可能除掉。

常用原料藥——相對集中

研究發(fā)現(xiàn)，109種中藥注射劑涉及原料藥143種，其中在藥物組成中只出現(xiàn)1次的100種，出現(xiàn)2次及超過2次的43種。這43種原料藥，共計在單方和復(fù)方中重復(fù)出現(xiàn)160次。以上重復(fù)出現(xiàn)的原料藥，其功能較多地集中在清熱（15種，其中清熱解毒藥10種）、補益（5種）和活血化瘀（4種）方面。顯然，供制備中藥注射劑的常用原料藥，只是常用中藥的一小部分，遠(yuǎn)不如制備湯劑或中成藥所用的原料藥品種類多。

配方依據(jù)——經(jīng)驗與理論并參

從中醫(yī)藥理論角度看，目前組成藥物的功能主治同所制注射劑的功能主治之間有著顯著的相關(guān)性。但未見顯著相關(guān)性的情況也有，如鴉膽子乳注射液用于治療癌癥，是根據(jù)實驗研究發(fā)現(xiàn)鴉膽子油有抗癌作用研發(fā)出來的。中醫(yī)藥文獻記載鴉膽子藥用始見于清代的《本草綱目拾遺》，尚未見有相關(guān)內(nèi)容，但這只是個別例子。說明幾千年來積淀的中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗確實對研發(fā)中藥注射劑很有幫助。

建議：依據(jù)中醫(yī)理論藥味越少越好

筆者認(rèn)為，中藥注射劑的定義尚不明確，應(yīng)該定義為在中醫(yī)藥理論與經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法，從中藥或其他天然藥中提取有效物質(zhì)制成，功能主治用中醫(yī)藥術(shù)語或同時用中醫(yī)藥術(shù)語與相關(guān)的西醫(yī)藥術(shù)語聯(lián)合表述的供注入體內(nèi)的各種無菌制劑。由于注射劑直接注入體內(nèi)，質(zhì)量要求很高，組成藥味越多越難研制，故其組成藥味數(shù)宜少，最好不超過3味。若以有效部位尤其是有效成分組成，將大幅度降低研制的難度。此外，應(yīng)加大整頓中藥注射劑的速度和力度。目前列入國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑雖已經(jīng)過整頓，質(zhì)量已有較大提高，但難免存在組成不合理等問題，注射劑多用于危急重癥，同患者生命安危關(guān)系極大，宜大力開展中藥注射劑的再評價工作，從而達到清理整頓的目的。

從功能主治看——表述不夠規(guī)范

在對國家正式批準(zhǔn)生產(chǎn)使用的109種中藥注射劑進行研究時發(fā)現(xiàn)，這些中藥注射劑的功能主治表述方法并不統(tǒng)一，有8種之多。分析這8種中藥注射劑功能主治表述，除第1種比較規(guī)范外，其他若干種表述均存在問題。

①功能用中醫(yī)術(shù)語表述，主治先用中醫(yī)術(shù)語表述，其后為西醫(yī)學(xué)病名及相應(yīng)的中醫(yī)學(xué)證候。

例如：清開靈注射液。功能主治為“清熱解毒，化痰通絡(luò)，醒神開竅。用于熱病，神昏，中風(fēng)偏癱，神志不清；急性肝炎，上呼吸道感染，肺炎，腦血栓形成，腦出血見上述證候者”。

建議

：這種表述方法突出了中醫(yī)辨證論治的特色，又融進西醫(yī)學(xué)辨病施治的長處，同時注意到中醫(yī)學(xué)的證（候）與西醫(yī)學(xué)的病，將中醫(yī)學(xué)的證（候）與相應(yīng)西醫(yī)學(xué)的病緊密聯(lián)系起來，符合時代的需要，應(yīng)當(dāng)提倡。

②均用中醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。

例如：復(fù)方蒲公英注射液。功能與主治為“清熱解毒，疏風(fēng)止咳。用于風(fēng)熱感冒，肺熱咳嗽”。

建議

：這種寫法突出了中醫(yī)辨證論治的特色，但對中醫(yī)知識水平有限的醫(yī)務(wù)人員來說，應(yīng)用起來容易出偏差。應(yīng)該避免。

③功能用中醫(yī)學(xué)術(shù)語表述，主治先用中醫(yī)學(xué)術(shù)語表述，其后僅寫西醫(yī)學(xué)病名，無相應(yīng)的中醫(yī)學(xué)證候。

例如：穿心蓮注射液。功能主治為“清熱解毒。用于咽喉腫痛，肺熱咳嗽，熱痢，亦可用于上呼吸道感染，細(xì)菌性痢疾等”。

建議

：中西醫(yī)學(xué)對疾病診治的理論與方法差別極大，目前還很難找到可以互相完全替代的表述方法。在中藥的主治范圍里使用純西醫(yī)學(xué)的病名術(shù)語，沒有同時表述該病具備什么樣的中醫(yī)學(xué)證候，對只懂西醫(yī)學(xué)或只知道自己患了某種西醫(yī)學(xué)疾病的人，都容易誤導(dǎo)引起藥物濫用。應(yīng)該避免。

④功能用中醫(yī)學(xué)術(shù)語表述，主治僅用西醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。

例如：柴胡注射液。功能主治為“清熱解毒。用于治療感冒、流行性感冒及瘧疾等的發(fā)熱”。

建議

：這種寫法不嚴(yán)謹(jǐn)，容易導(dǎo)致藥物誤用。應(yīng)更具體。

⑤功能用中醫(yī)學(xué)術(shù)語表述，主治用中西醫(yī)學(xué)兩種術(shù)語混雜表述。

例如：復(fù)方蛤青注射液。功能主治為“補氣斂肺，止咳平喘，溫化痰飲。用于肺虛咳嗽，氣喘痰多，老年慢性氣管炎、肺氣腫。喘息性支氣管炎更宜。對反復(fù)感冒者有預(yù)防作用”。

建議

：不同醫(yī)學(xué)體系的術(shù)語混雜在一起，寫法不嚴(yán)謹(jǐn)，還顯得不規(guī)范，應(yīng)該避免。

⑥功能主治均用西醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。

例如：毛冬青注射液。功能主治為“心血管疾病用藥，有擴張血管及抗菌消炎作用。用于冠狀動脈硬化性心臟病，血栓閉塞性脈管炎……”

建議

：這種寫法實際上是天然藥物的寫法。如確系天然藥物，則宜冠以“適應(yīng)證”之類的術(shù)語相區(qū)別，不宜仍用“功能與主治”表述。

⑦功能用中西醫(yī)學(xué)兩種術(shù)語混雜表述，主治用西醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。

例如：苦木注射液。功能主治為“清熱，解毒，消炎。用于上呼吸道感染、急性扁桃體炎等”。

建議

：這種寫法看似清楚，實則含混，不僅只懂中醫(yī)學(xué)或西醫(yī)學(xué)人員難于掌握，對精通中西醫(yī)學(xué)的人員也沒給出準(zhǔn)確無誤的表述。應(yīng)該避免。

⑧其他不規(guī)范寫法。

例如：血栓通注射液。功能主治為“活血祛瘀，擴張血管，改善血液循環(huán)。用于視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞，腦血管病后遺癥，內(nèi)眼病，眼前房出血等”。

建議

：不同醫(yī)學(xué)體系的術(shù)語混雜在一起，顯得極不規(guī)范，應(yīng)該避免。

從制備方法看——工藝水平落后

制法設(shè)計難點——有效成分不清

設(shè)計中藥注射劑制法的最大困難是有效成分不清楚。眾所周知：中藥的化學(xué)成分非常復(fù)雜，即使單味藥也不例外；不僅化學(xué)成分非常復(fù)雜，對其有效成分也是知之甚少，甚至一無所知。在此情況下，為對質(zhì)量要求很高的中藥注射劑設(shè)計制法，使其依然保持中藥利用綜合性有效成分治病的特點，確實極其困難。所以，欲以天然藥注射劑制法的水平要求中藥注射劑的制法，很不現(xiàn)實。但是，注射劑直接注入人體，其中如含有危害人體的雜質(zhì)，用后勢必造成較為嚴(yán)重的、甚至不可挽回的不良反應(yīng)，要求中藥注射劑的制法盡可能完善，則是應(yīng)該的。

有效成分提取法——值得提倡

采用有效成分提取法制備中藥注射劑，其化學(xué)成分和純度比較容易控制，質(zhì)量也比較穩(wěn)定，如果有效成分明確，本法不失為一種好的制法。目前采用提取有效成分的方法制備的中藥注射劑的例子還很少。在公開制法的98個注射劑中只有6個（占6.12％），且主要集中在單味注射劑中。復(fù)方注射劑中只有1個（僅占1.02％），即消痔靈注射液。它是由明礬、三氯叔丁醇、枸櫞酸鈉、甘油、鞣酸、低分子右旋糖酐注射液、亞硫酸氫鈉組成，功能收斂、止血，用于內(nèi)痔出血、各期內(nèi)痔、靜脈曲張性混合痔。其研制、應(yīng)用都同中醫(yī)藥理論無關(guān)，實際上它應(yīng)該屬于化學(xué)藥或天然藥而不是中藥，只是因為它被列入中藥成方制劑范疇，才被視為中藥注射劑。

采用有效成分提取法的中藥注射劑由于提取有效成分制備的中藥注射劑，純度高、雜質(zhì)少、質(zhì)量便于控制，值得提倡。誠然，要找到符合中醫(yī)藥理論要求的有效成分難度很大，倘若所提有效成分不夠理想，可以通過再評價逐步改進。

有效部位提取法——權(quán)宜之法

若主要有效成分基本明確，或有效部位(或有效部位群)清楚，則可采用提取有效部位(或有效部位群)的制法。這種制法雖然不及有效成分提取法的質(zhì)量穩(wěn)定，但在目前乃不失為一種權(quán)宜之計的制法。并可以在嚴(yán)格控制質(zhì)量的前提下，在積累工業(yè)生產(chǎn)和臨床應(yīng)用經(jīng)驗的基礎(chǔ)上不斷完善。

水醇法——缺點較多

本法由最常用的傳統(tǒng)浸提法——水煎法和目前應(yīng)用較廣泛的精制法——醇沉法聯(lián)合而成。其原理是中藥原料中的大部分有效成分既可溶于水中又可溶于醇中，先用水提出有效成分，然后用不同濃度乙醇除去雜質(zhì)。水醇法是生產(chǎn)中藥注射劑最常用的方法。在109種中藥注射劑中，除去制法保密的11種外，其余的98種中有56種用了水醇法（占57.14％）。水醇法制備的優(yōu)點是保留了較多的綜合性有效成分，對生產(chǎn)設(shè)備要求不高；但存在多種雜質(zhì)不易徹底除盡、不良反應(yīng)較多、有效成分損失較多、生產(chǎn)周期較長、產(chǎn)品穩(wěn)定性較差、質(zhì)量不易控制、藥液受熱時間長、能耗較高等等，缺點較多，當(dāng)屬權(quán)宜之計。

蒸餾法——還需研究

蒸餾法為提取揮發(fā)性成分的一種簡便而常用的方法，適用于含揮發(fā)油或其他揮發(fā)性成分的中藥注射劑。在98種中藥注射劑中，單獨用蒸餾法制備有10種，用綜合法制備而涉及用蒸餾法也有12種，合計22種（占22.45％）。如果直接以蒸餾得到的蒸餾液制備注射劑，則可因原料成分含量不同等緣故導(dǎo)致藥液含量偏低且含量不穩(wěn)定；若將首次得到的蒸餾液重蒸餾，雖然可以提高成分的含量，或提取揮發(fā)油配藥液，其含量雖能得到較好的控制，但加熱時間較長，可能引起熱敏性成分被破壞；揮發(fā)油是混合物，其組成不穩(wěn)定，提取多了效果不一定好，提多少合適，需要研究；在蒸餾過程中也可能存在揮發(fā)性有效成分揮散或破壞的可能性。

醇水法——并不理想

其原理與水醇法相同。但先用乙醇提取相關(guān)成分，可顯著降低蛋白質(zhì)、黏液質(zhì)、淀粉等在醇中溶解度小的雜質(zhì)，有利于提取液的進一步純化與精制。本法雖然具有工序簡單、藥液受熱時間較短的優(yōu)點；但也存在與水醇法類似的不易徹底除盡雜質(zhì)、產(chǎn)品穩(wěn)定性較差、質(zhì)量不易控制等缺點，也不是制備中藥注射劑的理想方法。

附加劑——慎重添加

制備中藥注射劑遇到有效成分難溶，或調(diào)pH值，或調(diào)滲透壓，或抑制微生物，往往需要加入附加劑，其中有的會帶來不良反應(yīng)，必須慎重。例如，為了增加溶解度加聚山梨酯80助溶。但聚山梨酯80有輕度溶血作用，因此供靜脈注射的注射劑最好不加。

建議：加快制法更新?lián)Q代

目前納入國家標(biāo)準(zhǔn)的中藥注射劑大多報批時間較早，工藝水平顯見滯后。大多數(shù)中藥注射劑制法的弊病涉及水醇法、醇水法、蒸餾法等方法制得的大多數(shù)中藥注射劑，所含成分為不夠清楚的混合成分，尤其是復(fù)方中藥注射劑，其有效成分和雜質(zhì)的含量難于嚴(yán)格控制，安全性和有效性也就難于充分保證。這些制法只能作為當(dāng)前過渡階段的權(quán)宜之計，應(yīng)當(dāng)在全面再評價的基礎(chǔ)上，選擇有臨床治療優(yōu)勢的品種，通過研究，逐步改用先進的新工藝。近十幾年來，國內(nèi)制藥行業(yè)發(fā)展很快，新方法、新技術(shù)、新設(shè)備不斷涌現(xiàn)。例如：超聲提取法、超臨界流體萃取法、加壓逆流提取法、超濾法、高速離心分離法、離子交換法、樹脂交換法等等方法，噴霧干燥、沸騰干燥、冷凍干燥等等干燥技術(shù)，多種形式的多效蒸發(fā)設(shè)備、滲濾-薄膜蒸發(fā)連續(xù)提取器、逆流離心萃取器等等設(shè)備，都可以用來改進中藥注射劑的制備工藝。為了加速實現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化，應(yīng)當(dāng)有計劃、有步驟地加快中藥注射劑制備工藝的更新?lián)Q代。

從藥物鑒別看——水準(zhǔn)亟需提高

單方注射劑——鑒別目標(biāo)差

在59種單方中藥注射劑中，僅有1種沒有單獨設(shè)立鑒別方法，但其含量測定中要求測有效部位，也具有鑒別意義，可視為都有鑒別方法，符合相關(guān)法規(guī)的要求。由于研制、審批年代較早，就當(dāng)前科技水平而言，除薄層色譜法中有部分涉及用化學(xué)成分對照的30種注射劑，其鑒別目標(biāo)較明確之外，其余29種注射劑的鑒別目標(biāo)不夠?qū)Ｒ?、具體。

復(fù)方注射劑——組成藥多難鑒別

在50種復(fù)方中藥注射劑中，共有30個注射劑的84種原料藥沒有鑒別方法，除去同名原料藥，涉及到60種原料藥。60種中《中國藥典》2005年版一部直接收載的有48種，未直接收載的有14種(其中膽汁膏雖未直接收載，但收載相關(guān)的豬膽粉；紫蘇雖未直接收載，但收載相關(guān)的紫蘇葉)。在直接收載的48種中，43種有鑒別方法(且大多數(shù)有薄層色譜TCL鑒別方法)可供參考，僅5種無鑒別方法；未直接收載的14種中，豬膽粉的TCL鑒別可供膽汁膏鑒別參考，紫蘇葉的TCL鑒別可供紫蘇鑒別參考?？梢姶蠖鄶?shù)無鑒別方法的原料藥都有藥典規(guī)定的鑒別方法可供參考。

鑒別方法應(yīng)用——不嚴(yán)謹(jǐn)

在復(fù)方中藥注射劑的薄層色譜鑒別法中，存在用1種對照品同時鑒別2種藥物的情況。如用烏頭堿同時對照鑒別川烏和草烏、用阿魏酸同時對照鑒別當(dāng)歸和川芎、用綠原酸同時對照鑒別金銀花和茵陳等。因為被鑒別的兩種藥物都含有對照品成分，只要有1味藥存在就能出現(xiàn)陽性結(jié)果，但不能確認(rèn)兩種藥物都存在，這種鑒別方法顯然是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹?/p>

在復(fù)方中藥注射劑中，還存在用一種化學(xué)反應(yīng)同時鑒別2種或更多種藥物的情況。如用苷糖和糖的反應(yīng)同時對照鑒別大黃、羌活、拳參(此3種藥都陽性)、用對二甲氨基苯甲醛硫酸反應(yīng)同時鑒別板藍(lán)根和大青葉(此2種藥都陽性)、用鑒別揮發(fā)油的香草醛硫酸反應(yīng)對照鑒別牡丹皮、金錢草、柴胡的總揮發(fā)油和對照鑒別川芎、當(dāng)歸、羌活、獨活、防風(fēng)、白芷、細(xì)辛的總揮發(fā)油等，都不能算是有效鑒別。

此外，還有憑紫外光譜法鑒別復(fù)方中藥注射劑的。如憑317腫波長的紫外光譜綠原酸吸收峰，并不能同時確認(rèn)金銀花提取物和茵陳提取物并存。

同名原料異名注射劑——造成混亂

有些中藥注射劑由名稱相同的原料組成。如同為丹參、降香制成的注射劑就有3種。可是這3種注射劑產(chǎn)品名稱不同，藥材比例量、鑒別方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也異，而功能主治卻類似，很容易造成混亂。

藥味組成——藥味越多鑒別越少

從注射劑組成藥味的多寡可以看出，復(fù)方中藥注射劑藥味多了，無鑒別的藥味也增加了，給產(chǎn)品的確認(rèn)造成很大困難。單味中藥的化學(xué)成分已經(jīng)夠復(fù)雜了，復(fù)方的藥物越多，化學(xué)成分越復(fù)雜，欲研制出安全、有效、穩(wěn)定、可控的中藥注射劑，就目前的科技水平而言，困難很大。

建議：堅持少而精注重再評價

加大研究中藥注射劑尤其是復(fù)方中藥注射劑的鑒別方法，使其簡便、有效，以確保中藥注射劑的質(zhì)量。注射劑藥品質(zhì)量必須堅持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求。注射劑的每種組成藥物都必須有可靠的鑒別方法，無鑒別方法或鑒別方法不可靠的品種，應(yīng)該在再評價的基礎(chǔ)上，或酌情提高鑒別方法的可靠性，或淘汰該品種。加大整頓中藥注射劑的力度，根據(jù)少而精的原則，通過再評價，合并或酌情處理雷同的和鑒別方法不可靠的品種。中藥注射劑研制時必須嚴(yán)格論證，其組成藥物不宜過多，盡量精選一兩味、不超過3味藥制備注射劑。