2006年醫(yī)藥科研領(lǐng)域大事回顧（二）

艾滋病病源追蹤逐步深入

從追蹤艾滋病的基因入手，研究人員發(fā)現(xiàn)，猴免疫缺陷病毒（SIV）是類似人免疫缺陷病毒（HIV）的一種病毒。現(xiàn)在SIV已追蹤到西非的黑猩猩身上。在喀麥隆南部，研究人員發(fā)現(xiàn)了黑猩猩身上有類似HIV的病毒，這證實了過去長期懷疑的野生動物是HIV的自然宿主。這個發(fā)現(xiàn)也支持艾滋病起源的一種假說，即第一個艾滋病患者是通過與叢林中黑猩猩的污染血液接觸而感染的，這種病毒從民主剛果的金薩沙附近開始蔓延，然后傳播到全球。

美國亞拉巴馬大學(xué)的比阿特麗斯·哈恩（Beatrice Hahn）等研究人員從喀麥隆收集到了黑猩猩亞種的血樣。他們知道這種被捕獲的亞種黑猩猩有幾只被確認攜帶有SIV，這種病毒幾乎與人的HIV-1一致，但是尚不清楚這種動物為何擁有SIV。通過對血樣分析，發(fā)現(xiàn)黑猩猩體內(nèi)存在抗SIV的抗體，并追蹤到病毒的遺傳序列。在此基礎(chǔ)上，研究人員推算，約有30%~35%的黑猩猩是SIV攜帶者。令人驚奇的是，這些病毒并未引起黑猩猩任何類似AIDS的病癥，因為被捕的黑猩猩并未患有免疫缺陷疾病。

研究人員通過研究又進一步證實，HIV-1起源于西非黑猩猩身上的SIV。哈恩等人推測的HIV-1傳播途徑是：人直接從黑猩猩那里染上病毒。這否定了以前一些專家的推論，即人和黑猩猩都是從猴子那里染上HIV的，而黑猩猩可能是在捕食猴時染上的。但是這些環(huán)節(jié)還有很多疑問和細節(jié)，需要今后更多的研究來證實。

腫瘤基礎(chǔ)研究進展喜人

國家人類基因組南方研究中心的研究人員新近發(fā)現(xiàn)，人類印跡基因DLK1對肝癌的形成起到重要作用。而DLK1有望成為非常有效的肝癌治療新靶點。

在癌癥治療中很多人都會脫發(fā)、嘔吐，人們大都把罪責(zé)歸咎于放化療本身。但一項研究發(fā)現(xiàn)，化療期間發(fā)生嚴(yán)重副作用其實是機體的自我防御機制在起作用。人體細胞含有一種被稱為P53的蛋白，為該蛋白編碼的基因是人類基因組的衛(wèi)士。P53起兩種作用，一是修復(fù)破碎或受損的DNA鏈，二是殺死含缺陷DNA的細胞。這兩種機能都有助于抗御癌癥。但是它也可能起到相反的作用。比如，受到大劑量輻射后，細胞中大量的DNA受損，P53就會對它們實施安樂死。而且，即使在10億個細胞損傷中只有一個損傷含有可能導(dǎo)致癌癥的突變，P53也會殺死所有受損的細胞。

美國加利福尼亞大學(xué)的杰拉德·伊萬（Gerard Evan）帶領(lǐng)的研究小組發(fā)現(xiàn)，P53這種不分青紅皂白地清除受損細胞的行動造成了患者放化療時脫發(fā)和極嚴(yán)重的嘔吐。伊萬等人采用一種先進的注射化學(xué)藥物的方法讓小鼠P53基因處于斷開或開啟的狀態(tài)。對開啟了P53基因的小鼠進行放射損害（相當(dāng)于放療），隨后又關(guān)閉P53基因，小鼠遭受大量的組織損害，因為P53以殺死細胞來應(yīng)對細胞的DNA損害。而在輻射期間關(guān)掉P53基因，輻射8天后又開啟P53基因，則小鼠的損害較小，查不出組織損害。如果把這樣的機理應(yīng)用到人類，將有助于癌癥的放化療。

8月，“腫瘤基因組計劃”在美國啟動。美國準(zhǔn)備投入1億美元，用3年時間在DNA序列上找出與某些癌癥相關(guān)的基因變異。腦癌、肺癌和卵巢癌是美國人健康的主要隱患，所以該計劃決定先完成這3種癌癥的基因圖譜。

目前人類已經(jīng)測知人體中有1293個基因與疾病有關(guān)，但這些基因僅占人體所有基因的5%。癌癥有很多種，每個腫瘤都有自己獨特的基因藍圖；即使是同一種癌癥致病的原因也不盡相同。據(jù)估計，“腫瘤基因組計劃”總規(guī)模能抵上100個“人類基因組計劃”，將是迄今為止世界上所進行的最大一項基因工程。

與此同時，我國也將啟動癌癥基因組計劃。作為國家“863”計劃“功能基因組與蛋白質(zhì)組”重大項目的課題，“癌癥基因組研究計劃”已經(jīng)在科技部網(wǎng)站上公布，并進入項目招標(biāo)階段。我國將針對嚴(yán)重危害健康的高發(fā)癌癥、具有地方特點的常見癌癥、有良好先期研究基礎(chǔ)以及對發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)病機理具有重要臨床與科學(xué)意義等4種類型的癌癥開展研究。也就是我國人多發(fā)的、特別敏感的癌癥，不過，具體癌種還未確定。

10月底，美國約翰·霍普金斯大學(xué)基莫爾癌癥中心的研究人員宣布，成功破譯了乳腺癌和腸癌的全部基因密碼。美國研究人員每種腫瘤用了11個樣品，測定了1.3萬多個基因，接近人類基因總數(shù)的60%。

我國建成移動生物安全三級實驗室

由國家科技部立項、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研制成功的我國首臺移動式生物安全三級(P3)實驗室，10月在京通過了國家衛(wèi)生部組織的驗收。

該實驗室的研制成功，填補了我國移動式生物安全三級實驗室設(shè)計與制造技術(shù)的空白，使我國成為繼美、法、德之后少數(shù)幾個能夠獨立設(shè)計和制造該裝備的國家，對促進我國生物安全領(lǐng)域發(fā)展、應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件和國家反恐和防恐有著極其重要的意義。

驗收專家組一致認為：該實驗室的研制工作較好地實現(xiàn)了任務(wù)書的目標(biāo)要求，總體上不低于國外同類產(chǎn)品，并在工藝平面布局、關(guān)鍵防護設(shè)備配置、通風(fēng)控制、污水處理和機動靈活性等核心方面優(yōu)于國外同類產(chǎn)品。

基因研究綻放異彩

人類基因組完成后，研究人員的研究重心轉(zhuǎn)移到功能基因、蛋白質(zhì)組和其他動植物的基因組上，目的是為了發(fā)現(xiàn)對人類健康有益和防治各種疾病的線索和方法。

人與動物的基因比較研究

研究人員發(fā)現(xiàn)，從鼠到猴，再到黑猩猩和人，有一種至關(guān)重要的而且是惟一的大腦蛋白基因在發(fā)揮決定性作用。進行這項研究的是美國丹佛科羅拉多大學(xué)的杰姆斯·賽克拉（James Sikela）和其同事。他們找到了一些在人身上比在黑猩猩和猴子身上出現(xiàn)更多重復(fù)的基因。最為重要的是，他們發(fā)現(xiàn)一種稱作DUF1220蛋白的一個片斷編碼的基因顯得特別突出。人攜帶212個為DUF1220蛋白編碼的基因拷貝，而黑猩猩只有37個拷貝，猴子更少，僅有30個拷貝。同時在人體內(nèi)很多地方都能發(fā)現(xiàn)這種蛋白，包括大腦的神經(jīng)細胞中。這種為重要功能蛋白編碼的基因多次重復(fù)也許是人類有別于其他物種獨特的生物學(xué)原因。

發(fā)現(xiàn)越來越多的功能基因

男性Y染色體中有一種決定性別的基因，稱為Sry，它既在男性大腦中表達，也在睪丸中表達。研究人員發(fā)現(xiàn)，Sry基因在大腦中參與調(diào)控運動協(xié)調(diào)的作用似乎超過了調(diào)節(jié)與性相關(guān)的生物特征。而且這個基因的丟失可能導(dǎo)致與帕金森氏病相似的癥狀。美國加利福尼亞大學(xué)的艾里克·韋倫等人對小鼠大腦中的Sry編碼產(chǎn)生的蛋白進行研究，發(fā)現(xiàn)這些蛋白出現(xiàn)在雄性小鼠大腦的黑質(zhì)部分。如果注射藥物阻斷Sry基因在雄鼠大腦黑質(zhì)區(qū)域的表達，這些小鼠就會出現(xiàn)類似帕金森氏病的癥狀，如控制不住的震顫性動作。而當(dāng)停止阻斷Sry基因的表達時，小鼠的運動功能又回復(fù)到正常。他們認為，Sry基因的表達明顯參與了生殖、性別決定，但也可能參與了運動協(xié)調(diào)功能。

今年國內(nèi)外研究人員發(fā)現(xiàn)了大量的功能基因。基因指紋（又稱遺傳指紋）的應(yīng)用范圍越來越大，因為基因指紋活性能夠揭示一個人腎臟、心臟和肌肉年輕程度的真實性，而不論這個人的生物年齡有多大。因此，檢測基因指紋不僅可以用來選擇最好的供體器官，也可以指導(dǎo)人們治療疾病。美國加利福尼亞斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的斯圖爾特·基姆（Stuart Kim）等人分析了年齡在16~89歲人群的81份肌肉樣本的成千上萬個基因的活性。從中他們選取了一組250個基因，其活性顯著地隨年齡而增加或減低。把這些基因的活性與個人的肌肉適宜性（通過測定肌肉纖維的粗細來決定），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基因的活性特征才是一種更為精確的適宜性指標(biāo)，而人的年齡并不能顯示一個人的肌肉是否更好，其他器官也是如此。這意味著今后供體器官的選擇應(yīng)以基因活性的測定為準(zhǔn)。

基因與心理的關(guān)系

過去的研究大多把基因與生理和病理相聯(lián)，但今年的基因研究卻對基因與心理的關(guān)系有了新的理解。美國得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的艾里克·內(nèi)斯特（Eric Nestler）研究小組進行了一項研究。他們發(fā)現(xiàn)，棕鼠的社交退縮是由大到滿腦中的獎勵回路所控制的，這個神經(jīng)回路能夠讓棕鼠在獲得食物、性和藥物后感足。隨后內(nèi)斯特等人發(fā)現(xiàn)，去除了大腦衍生嗜神經(jīng)組織因子(BDNF)的棕鼠不再害怕有攻擊性的棕鼠。這意味著BDNF是大腦獎勵神經(jīng)回路中的關(guān)鍵分子。以此分子為基礎(chǔ)可以研發(fā)出治療社交恐懼癥和抑郁的新藥物。

美國紐約康乃爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院的弗朗西斯·李（Francis Lee）等人發(fā)現(xiàn)，易感抑郁的人大腦有一種基因突變，通過基因工程對有相同突變的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，小鼠出現(xiàn)了經(jīng)典的嚙齒動物焦慮癥狀，而給予它們治抑郁焦慮的藥物百優(yōu)解也很少管用。這種情況也能解釋為何約60%的抑郁患者最初服藥也不管用。選擇性重吸收血清素干擾劑(SSRIs，百優(yōu)解是其中一種)是廣泛用于治療抑郁癥的一類藥物。它們依靠增加血清素而起作用，而大腦吸收血清素又與情緒有重要關(guān)聯(lián)。但百優(yōu)解可能阻礙大腦海馬回的神經(jīng)元生長，造成認知和記憶的副作用。弗朗西斯等人發(fā)現(xiàn)，被研究的小鼠為BDNF編碼的基因突變，而這種因子是由大腦分泌并保護神經(jīng)生長的。基因突變的小鼠表現(xiàn)出抑郁焦慮癥狀（不對自己所處的環(huán)境感興趣），而且百優(yōu)解對其不起作用。與此相似，有這種基因突變的人則易于患抑郁，并且記憶和認知困難。如果能發(fā)現(xiàn)人們大腦中有無這種基因突變，就會為未來的抗抑郁治療提供更好的藥物和方法。

使用干細胞的種種創(chuàng)新

為了避免傳統(tǒng)的干細胞提取技術(shù)對胚胎的損害，也同時開辟一種不受或少受倫理批評的提取干細胞進行研究的方法，美國先進細胞技術(shù)公司（ACT）于8月底在《自然》雜志網(wǎng)絡(luò)版上發(fā)表文章說，他們創(chuàng)造了一種不傷害胚胎但又能提取干細胞的技術(shù)。

這種新方法就是利用植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）技術(shù)提取出干細胞，等到這個單個細胞再分裂成兩個相同的細胞后，一個用以正常的PGD基因檢測，另一個用來培育成干細胞。而早在2005年ACT就在實驗鼠身上進行這類試驗，且獲得成功。

然而，盡管這種方法表面上不破壞胚胎了，但是其研究的效率卻比傳統(tǒng)的方法降低了許多。同時，這個沿用PGD的新方法還可能產(chǎn)生兩種問題：一是對原有胚胎產(chǎn)生不可預(yù)見的傷害。；二是PGD只提取一個細胞，而這個細胞也是胚胎細胞，因而有可能發(fā)育成另一個胚胎，那么研究人員如何處理它？最終在研究結(jié)束后，是不是也會毀掉這個胚胎？這反而加劇了來自倫理方面的批評。

對于ACT的這種新方法，《自然》雜志在9月初透露說，盡管ACT公司的研究人員稱可以在保持胚胎完整的情況下制造出一系列培育好的胚胎干細胞，但事實卻是，該公司使用的胚胎在其用新技術(shù)培育胚胎干細胞的過程中全部被損壞了。為了提高培育的成功率，研究人員從每個胚胎中提取了5~6個細胞，而非先前所說的一個細胞，而且都是在胚胎形成的早期階段，這一做法足以損壞一個胚胎?！蹲匀弧冯s志是在網(wǎng)絡(luò)論文出版后數(shù)個小時作出澄清的，目的就是要改正原先說法中的錯誤。

還有更多的人認為ACT雖然提出了一種不傷害胚胎的新思路，但由于還沒有證明這項新技術(shù)的可行性，實際上他們是在提前炒作，目的是為了獲得研發(fā)經(jīng)費。

ACT公司干細胞新方法的風(fēng)波還未平，英國又出現(xiàn)了另一種提取干細胞的新方法，也是為了避免胚胎研究的倫理之爭。這種新方法是從死亡的胚胎中提取干細胞，并且取得成功。

9月底的《干細胞》雜志刊登了紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)干細胞生物學(xué)中心的斯托伊科維奇教授完成的突破性研究的論文。他和他的同事從死亡的胚胎中提取了成活的干細胞。斯托伊科維奇等人獲得了13個已死亡的胚胎，這些胚胎都是在培育試管嬰兒過程中死亡的，它們在受精僅幾天后就死亡了，因而處于發(fā)育的最初階段。

而這13個胚胎在細胞分裂停止前達形成了16~24個細胞，比其他胚胎所含的細胞要多，這13個胚胎在抵達不同的研究平臺之前24或48小時停止了細胞分裂。而且研究也獲得了死亡胚胎擁有者的同意。

從死亡胚胎提取活的干細胞其實在英美兩國早就在醞釀。2004年，美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的唐納德博士就首次提議展開從“死亡”胚胎中提取干細胞的研究，因為這既可以獲得干細胞，又可以避免倫理的爭論。正是基于這一思路，英國研究人員從死亡的胚胎中提取出干細胞，并將它們培育為活組織。這就有可能為早老性癡呆癥和帕金森癥患者盡早提供可行的治療。

如果上述英美研究人員的新技術(shù)能得到確實論證和實際應(yīng)用，在研究中不損害胚胎或只從死亡的胚胎中提取干細胞加以培養(yǎng)成活，這將是未來的研究方向。因為這樣的方法能繞開倫理雷區(qū)，減少爭論，同時又能造福于患者。

細胞移植可能比干細胞移植更有效

10月20日，由我國衛(wèi)生部心血管疾病再生醫(yī)學(xué)重點實驗室主辦的“2006心血管疾病再生醫(yī)學(xué)研討會”上，北京阜外醫(yī)院再生醫(yī)學(xué)實驗室的蘇文君、張浩等人報告，從大鼠的軟骨中提取間充質(zhì)干細胞，經(jīng)體外培養(yǎng)擴增后，植入發(fā)生心肌梗死的大鼠心臟中，可以顯著改善心臟功能，具有很好的治療作用。

另一方面，新生胚胎干細胞在治療眼盲方面也取得了初步效果。美國密執(zhí)安大學(xué)的阿納德·斯瓦魯普（Anand Swaroop）和英國倫敦大學(xué)學(xué)院的羅賓·阿里（Robin Ali）等人在小鼠胚胎孕育和出生后能正常產(chǎn)生光感受器的不同時期，從視網(wǎng)膜提取細胞，然后把這些細胞注入成年鼠的視網(wǎng)膜中治療眼盲。在出生后的最初幾天的小鼠提取的細胞移植到成年鼠后能產(chǎn)生最多的新的光感受器，而且能與視網(wǎng)膜正確地連接。這些細胞最終注定要成為光感受器，但是還沒有完全發(fā)育成視桿細胞。

隨后研究人員在倫敦的孟菲茲眼科醫(yī)院進行實驗，把這些細胞移植進部分眼盲的成年鼠眼中，結(jié)果改善了這些盲鼠的視力，成年鼠的瞳孔對光有了反應(yīng)。不過，這項技術(shù)要從小鼠轉(zhuǎn)移到人還存在很多困難。但是，研究人員認為，這個難題可以從兩方面來解決。一是從人的成年干細胞培養(yǎng)適宜的視網(wǎng)膜細胞，二是從胚胎干細胞培養(yǎng)視網(wǎng)膜細胞。

在以前有過這方面的許多研究，把視網(wǎng)膜組織移植進成人的視網(wǎng)膜。但是，移植完整的視網(wǎng)膜并不能恰當(dāng)?shù)厝谌氲绞苷叩臍埓妫ㄆ茡p）的視網(wǎng)膜中。而移植干細胞也不能有效地產(chǎn)生新的光感受器或恢復(fù)視力。所以，移植胎兒視網(wǎng)膜細胞可能是迄今所有這方面研究中最好的一種。

這一研究結(jié)果同時也為其他醫(yī)療項目提供了有益的啟示。過去醫(yī)學(xué)界曾認為干細胞移植才是最好的治療方法，但是，這項研究證明新生成的細胞才可能是理想的移植細胞，因為它們已經(jīng)長成某種類型，已經(jīng)定性，而且又由于是新生成的，具有定向生長的能力，所以比干細胞移植更有效。比如，把新生長成的脊髓神經(jīng)元移植到脊髓損傷患者的脊柱中，可能比移植干細胞更直接和更有效。

探尋心血管病新病因

7月19日，美國《JAMA》雜志發(fā)表了一項針對女性的大規(guī)模前瞻試驗，該研究評估了1992年~1995年之間入選婦女健康研究的27840例年齡大于45歲的美國婦女，這些婦女在入選時沒有心血管疾病。研究結(jié)果表明，偏頭痛伴先兆婦女主要心血管疾病、心肌梗死、缺血性卒中、缺血性心血管疾病導(dǎo)致死亡，以及冠狀動脈血運重建和心絞痛風(fēng)險增加，而不伴有先兆的偏頭痛婦女不伴有任何心血管事件增加。

另一項新的研究顯示，眼部小靜脈和動脈的口徑可能是中年人群罹患冠心病的指征。研究共觀察了超過3600名年齡在49歲以上的男性和女性患者視網(wǎng)膜血管的口徑。在長達9年的研究中，有78名女性和114名男性因冠心病死亡。年齡在49~75歲的人群中，冠心病死亡率在靜脈變寬的病例中將增加兩倍；在女性中，如果動脈出現(xiàn)狹窄，那么也意味著冠心病死亡率會增加50%。小血管的口徑變化對冠心病的預(yù)測效果獨立存在，并有較強的特異性。也就是說，今后視網(wǎng)膜成像可能會成為一項無創(chuàng)評估冠心病風(fēng)險的檢查方法。

在高血壓的發(fā)病機理方面的研究也取得了一些進展。11月我國在北京舉行的第十七屆長城心血管病論壇上，有學(xué)者報告稱，血尿酸升高是心血管疾病的一個新的重要危險因素。

另有研究表明，高血壓家族史陽性者高血壓患病率及血壓水平均明顯高于高血壓家族史陰性者。在患病率及血壓水平上，父母均為高血壓者＞父母一方為高血壓者＞父母無高血壓者。高血壓患者脂肪肝發(fā)病的獨立危險因素是空腹血糖升高、肥胖、糖負荷后3小時胰島素水平升高、高甘油三酯，隨著這些危險因素的聚集，高血壓患者脂肪肝的檢出率也在增加。

我國建立大規(guī)模人胎肝基因表達譜

中國科學(xué)院院士、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院副院長賀福初循著前輩的足跡，領(lǐng)導(dǎo)他的科研團隊，借助于大規(guī)模DNA序列分析及生物信息學(xué)等新型科學(xué)技術(shù)，獨立系統(tǒng)地建立了22周孕齡人胎肝基因表達譜，這也是迄今為止國際上規(guī)模最大的人胎肝基因表達譜。

繼續(xù)深入研究后，科研小組最終鑒定出一批與肝臟發(fā)育、肝癌發(fā)生、造血生成等相關(guān)的基因群，首次系統(tǒng)揭示了胎肝所具造血、肝臟代謝雙重功能及其造血興/衰、造血系統(tǒng)遷入/遷出的分子基礎(chǔ)，為揭示人胎肝治療重癥肝炎、再生障礙性貧血等疾病的奧秘奠定基礎(chǔ)；并發(fā)現(xiàn)注釋了一批新基因（201個同源基因和669個全新基因），占當(dāng)年全球發(fā)現(xiàn)或注釋的人類所有蛋白質(zhì)編碼基因總數(shù)(1.2萬左右)的7%以上。在最新的人類基因組注釋圖中，仍有45條基因源于該項目的發(fā)現(xiàn)與命名，為人類基因組序列的注釋、人類轉(zhuǎn)錄組的建立提供了重要的原始數(shù)據(jù)支持。而且通過申請多項新基因功能專利，提供了一批具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的全新功能基因。這些新基因可被廣泛用于基因工程重組蛋白質(zhì)藥物的研制、基因治療等生物技術(shù)領(lǐng)域，為提升我國在功能基因組領(lǐng)域的國際競爭力發(fā)揮了積極作用，在國際上產(chǎn)生了重要影響。他們的研究成果榮獲國家自然科學(xué)二等獎。