AD治療藥物研究進(jìn)展

老年癡呆癥（AD）的病因較為復(fù)雜，至今尚未明確。但有多種假說(shuō)從不同的角度闡述了其病因和發(fā)病機(jī)制，并以此開發(fā)出了一些新藥。本文就該領(lǐng)域的研究進(jìn)展情況作一綜述。

膽堿能藥物

研究表明，AD患者的關(guān)鍵癥狀是由膽堿能神經(jīng)功能障礙引起的。目前改善AD患者膽堿能缺陷與癥狀最成功者是AchEI，其第一代產(chǎn)品他克林因?yàn)槠涓味拘裕F(xiàn)今臨床已基本不用。毒扁豆堿、氨基吖啶、四羥氨基吖啶等也因作用時(shí)間短，安全范圍窄，口服生物利用度低，藥物化學(xué)穩(wěn)定性差，治療劑量個(gè)體差異大，且為非選擇性AchEI，多數(shù)已不用。但最近研究的長(zhǎng)效緩釋制劑庚基毒扁豆堿在臨床試驗(yàn)中療效明顯。第二代高特異性、可逆性AchEI是1997年上市的安理申，和他克林相比，它有許多優(yōu)點(diǎn)：藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，半衰期達(dá)70小時(shí)，每日服一次即可；藥效強(qiáng)，是他克林的3倍；副作用小，且無(wú)肝毒性。艾期能1996年進(jìn)行Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，20世紀(jì)90年代末在瑞士上市。它的療效和副作用均呈劑量依賴。其它如美曲磷酯、加蘭他敏、維他克林等均有良好療效。

最近該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)主要集中在膽堿能受體（M1和N）激動(dòng)劑和M2受體拮抗劑上。其中膽堿能受體激動(dòng)劑AF120B、SR－46559A、ABT－148、icotine和M2受體拮抗劑BIBN－99、AF－DX116均已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。據(jù)報(bào)道，該類藥物具有作用選擇性強(qiáng)，不良反應(yīng)更少的特點(diǎn)。

作用于N－甲基－D－門冬氨酸（NMDA）受體的藥物

根據(jù)興奮性氨基酸（EAA）中毒學(xué)說(shuō)，體內(nèi)EAA在生理情況下可選擇性地與遞質(zhì)受點(diǎn)結(jié)合，激活NMDA受體，使鈣通道Ca2＋內(nèi)流，調(diào)節(jié)興奮性突觸的傳遞和發(fā)育過(guò)程中的突觸可塑性，參與學(xué)習(xí)記憶的形成。但當(dāng)EAA過(guò)度興奮，NMDA受體則導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)鈣超載，進(jìn)而引起神經(jīng)細(xì)胞死亡，可影響學(xué)習(xí)記憶的可塑性。因此，應(yīng)用NMDA受體拮抗劑治療AD已顯示出良好前景，其中以美金剛胺為代表的這類藥物在臨床和基礎(chǔ)研究方面均有所突破，預(yù)計(jì)不久將用于臨床。

抗氧化劑

應(yīng)用此類藥物旨在提高AD患者體內(nèi)抗氧化水平，改善自由基消除系統(tǒng)的缺陷。維生素E和炔苯丙胺的研究結(jié)果證明二藥均能延緩AD的進(jìn)程，但同時(shí)服用未見疊加效應(yīng)，對(duì)改善患者記憶力或提高患者完成智力工作的能力也未出現(xiàn)。但它的優(yōu)勢(shì)是無(wú)明顯副作用，價(jià)格低廉，易被患者或家庭接受。據(jù)美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所（NIH）對(duì)AD患者應(yīng)用炔苯丙胺作出評(píng)估，認(rèn)為它對(duì)AD有效，與他克林合用能增強(qiáng)其療效。

褪黑素的自由基清除能力是維生素E的兩倍，谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍。褪黑素的高親脂性和部分親水性使其易透過(guò)生物膜，并能進(jìn)一步穿過(guò)胞漿進(jìn)入細(xì)胞核，更好地發(fā)揮抗氧化作用。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，褪黑素可阻止β－AP（β淀粉樣蛋白）誘導(dǎo)的細(xì)胞氧化性損傷及胞內(nèi)Ca2＋升高，以及培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞的死亡。銀杏制劑已在德國(guó)作為治療癡呆藥物上市，療效顯著。其作用機(jī)制與所含成分有抗氧化、清除自由基、增加腦血流、改善腦功能等有關(guān)。此外尚有其他自由基清除劑：去鐵敏、艾地苯醌和甲磺酸替拉扎特等。

抗感染藥

AD免疫炎癥學(xué)說(shuō)被相當(dāng)多的實(shí)驗(yàn)證明。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，在老年斑和變性細(xì)胞周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者在服用非甾體消炎藥后其AD的發(fā)病率明顯下降或AD患病時(shí)間推遲。研究人員曾用此類藥物吲哚美辛進(jìn)行半年臨床觀察，初步結(jié)論是非甾體消炎藥可延緩AD進(jìn)展，表明非甾體類消炎藥與AD的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。美國(guó)老化研究所還發(fā)現(xiàn)，曾服用過(guò)激素和阿司匹林以外消炎藥的人患AD的危險(xiǎn)性可減少60％。目前，一種新的非甾體抗炎藥替尼達(dá)普在臨床試驗(yàn)中已顯示出較好效果，專家認(rèn)為，這種能抑制白細(xì)胞介素-6合成的藥物可能是治療AD患者的另一個(gè)突破。

抑制β淀粉樣蛋白形成藥

在AD患者中，由于腦組織存在有大量β－AP（一種由40～43個(gè)氨基酸組成的淀粉樣多肽）沉積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，導(dǎo)致記憶、認(rèn)知障礙和神經(jīng)元缺失、變性和神經(jīng)質(zhì)纖維纏結(jié)（NFT）。因此，阻止β－AP的形成和沉積，促進(jìn)β－AP代謝，是治療AD的重要步驟和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。維生素E除具有抗氧化效應(yīng)外，尚能通過(guò)清除和抑制海馬區(qū)β－AP的沉積，且作用效果隨時(shí)間的延長(zhǎng)而更明顯。雌激素能提高APP正常代謝分泌作用，促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元生長(zhǎng)和生存，減少腦內(nèi)β－AP沉積。氯喹也是一種具有潛在對(duì)AD有治療作用的藥物，通過(guò)抗感染減少APP生成并能減少APP的異常降解。也有研究認(rèn)為由于老年斑中增生的小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致炎性反應(yīng)，使APP合成β－AP過(guò)量。故應(yīng)用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥也有減少β－AP形成之作用。近年來(lái)，隨著基因的發(fā)展，采用基因治療已是阻止β－AP產(chǎn)生的一條重要途徑，但這類研究尚處于基礎(chǔ)研究階段。另外，還有一些藥物如剛果紅、煙堿和氨苯乙酸苯等都能阻止β－AP的沉積。目前對(duì)抑制β淀粉樣蛋白形成藥物的研究已成為AD藥物治療研究的新方向，其開發(fā)應(yīng)用前景十分廣闊。

鈣離子拮抗劑

AD患者的細(xì)胞膜將Ca2＋泵出細(xì)胞外的功能嚴(yán)重受損，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載，神經(jīng)元損傷和凋亡。鈣拮抗劑能抑制鈣超載，減輕血管張力，增加腦血流，改善缺血缺氧，進(jìn)而改善動(dòng)物、人的學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能。目前臨床常用的藥物有尼莫地平、氯桂嗪等。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑是一些促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)。早期的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑是神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF），保證并維持著膽堿能神經(jīng)元的存活。第一例接受NGF治療的是一位患老年癡呆癥8年的女性，通過(guò)腦室泵入，結(jié)果顯示NGF可對(duì)抗AD造成的膽堿能缺陷，提高皮層血流量，保護(hù)腦細(xì)胞。相關(guān)的藥物還包括腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）。由于這類藥物不能透過(guò)血屏障，必須通過(guò)腦外循環(huán)系統(tǒng)相連的腦室內(nèi)插管來(lái)實(shí)現(xiàn)，且可引起極為顯著的頭痛、周身疼痛等癥狀，因此阻礙了對(duì)此類藥的深入研究，故尋找內(nèi)源性的神經(jīng)生長(zhǎng)因子促進(jìn)劑是目前許多研究者極為關(guān)注的重點(diǎn)和研究的內(nèi)容。