胰島素增敏劑TZDs可保護(hù)胰島β細(xì)胞功能

北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授講到,糖尿病患者的主要臨床表現(xiàn)為高血糖,該病診斷標(biāo)準(zhǔn)相似,但病因卻存在差異。在體質(zhì)指數(shù)(BMI)較低的患者中,血糖代謝異常的主要原因是胰島β細(xì)胞功能相關(guān)基因表達(dá)障礙。而BMI非常高的糖尿病患者的病因則多與飲食和行為異常有關(guān),這些患者的胰島β細(xì)胞并無原發(fā)功能障礙,但他們?nèi)玳L期處于脂毒性和糖毒性等致病因素的共同作用下,胰島β細(xì)胞的功能依舊會出現(xiàn)障礙。不同發(fā)病機(jī)制的患者所適用的藥物或治療方案是不同的,獲得的療效也是不同的。

TZDs的靶分子是過氧化物酶增殖物激活受體-γ(PPAR-γ),該分子有抗炎作用,此外其還與血脂和血糖的代謝有一定關(guān)系。有研究顯示,如將TZDs直接加入胰島中,并不能產(chǎn)生特殊作用,如加入游離脂肪酸,則可看到β細(xì)胞的胰島素分泌量顯著降低,但如在加入游離脂肪酸的同時加入TZDs,則脂肪酸對胰島素分泌量的影響顯著減小了。與之相似的是,TZDs亦可改善糖刺激下β細(xì)胞胰島功能的改變。因此,TZDs可通過PPAR-γ直接作用于β細(xì)胞。

TZDs類藥物還可減少胰島細(xì)胞中的炎癥因子聚積,并抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。研究表明,TZDs可抑制白介素-1β(IL-1β)介導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡。已有研究證實,馬來酸羅格列酮(文迪雅)不論是單藥治療,還是與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)用,均有改善胰島β細(xì)胞功能的趨勢,但單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍或磺脲類藥物時,卻不能看到相同的趨勢,只有服用馬來酸羅格列酮的患者才有β細(xì)胞功能的改善。

眾所周知,血糖控制的難度遠(yuǎn)大于血脂控制,在血糖控制過程中,降糖治療的療效會隨著時間的推移而逐漸弱化,這主要是因為β細(xì)胞功能的不斷衰竭致使血糖水平向難以控制的方向發(fā)展?，F(xiàn)在人們關(guān)注的問題是,糖尿病是否可被預(yù)防或延緩,于是人們用洗脫期研究來解釋這個問題,如果洗脫期時患者血糖水平反彈,則說明該藥物不能預(yù)防或延緩糖尿病的發(fā)生和發(fā)展,但如果洗脫期時患者血糖仍能維持在較低水平或與安慰劑組差別不大(反彈不明顯),則提示這種藥物有預(yù)防或延緩糖尿病發(fā)生和發(fā)展的潛能。綜合考慮洗脫期研究結(jié)果后,阿卡波糖和二甲雙胍的降糖療效出現(xiàn)折扣,而馬來酸羅格列酮仍顯示出較好的療效,且洗脫期時患者的發(fā)病危險并無顯著反彈(DREAM研究)。這提示,馬來酸羅格列酮很可能能夠延緩服用者糖尿病發(fā)生與發(fā)展的自然病程。ADOPT研究亦顯示,馬來酸羅格列酮可顯著提高機(jī)體對胰島素的敏感性,延緩β細(xì)胞功能減退,且此方面的作用優(yōu)于二甲雙胍和磺脲類藥物。同時,馬來酸羅格列酮可顯著降低單藥治療失敗危險(FPG>180mg/dl),并改善HbA1C的控制水平。

ADOPT研究和DREAM研究結(jié)果均提示人們,應(yīng)在糖尿病自然病程的更早期開始使用TZDs類藥物,以減輕患者胰島素抵抗程度,降低心血管病危險因素,并更好地保護(hù)β細(xì)胞功能。