關注抗血小板及抗凝藥物安全性

血栓形成或栓塞是導致心、腦和外周血管疾病患者發(fā)病及死亡的重要因素,因而抗栓治療在心腦血管疾病治療中的地位越來越重要。如何正確使用抗血小板及抗凝藥物,以及用藥后如何有效監(jiān)測是臨床工作者需要關注的問題。只有更好地掌握用藥適應證、了解藥物作用機制和不良反應,才能在實踐中正確使用抗血小板、抗凝藥物,改善患者的預后。本文就臨床常用抗血小板、抗凝藥物的相關內(nèi)容作一概述。

抗栓治療主要包括抗血小板及抗凝治療。其中,抗血小板藥物主要有抑制血栓素A2(TXA2)途徑的阿司匹林、二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑噻吩吡啶類和糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等?？鼓幬锇ㄍㄟ^抗凝血酶間接抑制Ⅱa和Ⅹa因子的肝素、維生素K拮抗劑華法林和直接凝血酶抑制劑等。另外,一些新型抗凝藥物也引起了關注,如Ⅹa因子抑制劑fondaparinux。該藥作用機制不同于傳統(tǒng)抗凝藥物,它通過與Ⅹa因子結(jié)合阻斷凝血酶生成瀑布的最后共同通路,從而阻止凝血酶生成。

抗血小板藥物

阿司匹林 可抑制血小板環(huán)氧化酶,阻止TXA2形成,是目前抗血小板治療基礎藥物。其主要不良反應是出血,特別是胃腸道出血,但目前沒有證據(jù)支持需常規(guī)應用質(zhì)子泵抑制劑等抑酸藥物進行預防。

ADP受體拮抗劑 經(jīng)肝臟代謝成為活性形式后,選擇性抑制血小板表面ADP受體,從而干擾ADP介導的血小板活化。此類藥物包括噻氯匹定與氯吡格雷,兩者抑制血小板效果相當。噻氯匹定可導致中性粒細胞減少(發(fā)生率3.3%),目前已較少應用,尚未發(fā)現(xiàn)氯吡格雷有此不良反應。此類藥物的主要不良反應是出血。2006年Eur Heart J發(fā)表的文章提到,越來越多的證據(jù)表明,抗血小板藥物引起的中等程度出血和大出血是心血管不良預后(心肌梗死、卒中及死亡)獨立預測因素。急性冠脈綜合征或經(jīng)皮冠脈介入(PCI)治療患者若發(fā)生大出血,其死亡危險可增加2~8倍,并與出血程度密切相關。聯(lián)合應用抗血小板藥會進一步加重出血危險。

GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑 通過選擇性與血小板表面GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合,阻止血小板之間、血小板與纖維蛋白原結(jié)合,從而阻止血小板聚集,是一類作用較強的抗血小板藥物。該藥最主要的不良反應是出血和血小板減少,所有胃腸道外給藥方式均可能誘發(fā)血小板減少,發(fā)生率0.5%~5.6%,嚴重者輸血小板后可逆轉(zhuǎn)。

肝素

普通肝素(UFH)是一種混雜酸性粘多糖,低分子量肝素(LMWH)以UFH 為原料,通過層析、化學修飾或酶降解等方法降解而得。與UFH 相比,LMWH有以下特點:抑制Xa因子作用強,抑制Ⅱa因子作用弱,臨床應用中出血不良反應少;在體內(nèi)生物利用度高(90%),半衰期長(2h~6h),抗凝作用較強;對血小板功能和數(shù)量影響小,不引起血小板減少。

肝素及低分子量肝素的不良反應包括:

出血 通常與劑量過大、聯(lián)合用藥相關,也與腎功能不全、女性、年齡>70歲、手術或創(chuàng)傷史、有創(chuàng)操作、凝血系統(tǒng)缺陷和肥胖等患者因素相關。

肝素誘導的血小板減少(HIT)表現(xiàn)為血小板減少及血栓栓塞、皮膚損害等其他癥狀,常于用藥5天后出現(xiàn),所以在應用肝素第4天或再次應用肝素第1天起應每日監(jiān)測血小板。治療對策包括停用肝素、應用重組水蛭素等。

其他 長期應用肝素會發(fā)生骨質(zhì)疏松。LMWH主要經(jīng)腎臟清除,腎小球濾過率(GFR)如<30ml/min,可選用UFH。應用UFH應監(jiān)測部分凝血活酶時間(APTT),其目標值為正常對照的1.5~2.5倍。應用LMWH一般不需監(jiān)測APTT,可監(jiān)測抗Xa因子活性。

華法林

華法林通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶,使無活性的氧化型(環(huán)氧化物型)維生素K(Vit K)無法還原為有活性的還原型Vit K,干擾Vit K依賴性Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子的羧基化,從而直接抑制凝血酶合成。華法林主要用于房顫、靜脈血栓栓塞、腦梗塞等疾病抗凝治療。其抗凝效果出現(xiàn)在治療后2~7天,如需快速起效,可同時給予肝素治療4天,國際標準化比值(INR)達治療范圍2天后停用肝素。

華法林主要不良反應是出血。出血促進因素包括潛在臨床疾病、同時服用抗血小板藥等,例如INR<3.0時出血通常與潛在的胃腸道和泌尿道疾病相關。大出血危險與年齡(>65歲)、卒中、腎功能不全密切相關。老年患者是出血的高危人群,應用該藥須從小劑量開始。該藥另一少見的不良反應是皮膚壞死,常發(fā)生于治療后3~8天,可能原因是皮下脂肪內(nèi)小靜脈和毛細血管小血栓形成。

華法林出血危險與抗凝強度密切相關,應用時須監(jiān)測INR。INR目標范圍2.0~3.0,該值未達治療范圍時,應每2~3天監(jiān)測一次;達治療范圍后每周監(jiān)測2~3次,持續(xù)1~2周;穩(wěn)定后每4周監(jiān)測一次。出現(xiàn)INR增高應停用華法林,給予維生素K1、新鮮血漿或濃縮凝血酶原制劑治療。