傳統(tǒng)NSAID雙氯芬酸鈉的新劑型——雙釋放片

疼痛是困擾人類(lèi)最嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問(wèn)題之一,其中以骨、關(guān)節(jié)和軟組織疾病引發(fā)的疼痛最為常見(jiàn),我國(guó)僅各種關(guān)節(jié)炎、軟組織風(fēng)濕病和軟組織運(yùn)動(dòng)性損傷等的患病者就數(shù)以?xún)|計(jì)。選擇非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)進(jìn)行鎮(zhèn)痛被公認(rèn)為是最安全有效而經(jīng)濟(jì)的方法。雙氯芬酸是臨床常用的非選擇性NSAIDs之一,1974年首次在日本上市,1993年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng),迄今已有120多個(gè)國(guó)家的數(shù)億患者接受過(guò)它的治療。在歐洲、美洲和亞洲進(jìn)行的大量研究和30余年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)充分證實(shí)了雙氯芬酸的療效和安全性。鎮(zhèn)痛治療的目的是提高患者的生活質(zhì)量,藥物的鎮(zhèn)痛效果直接關(guān)系到患者生活質(zhì)量的改善程度。為了提高鎮(zhèn)痛效果和使用便利性,制藥公司不斷研制推出雙氯芬酸的各種新劑型。目前,赫素制藥又開(kāi)發(fā)出全球首個(gè)雙氯芬酸鈉雙釋放片(Diclac?,中文商品名迪克樂(lè)克?),將速釋和緩釋技術(shù)結(jié)合,以期實(shí)現(xiàn)快速而持久的鎮(zhèn)痛作用,充分滿足患者的鎮(zhèn)痛需要。

制劑學(xué)特點(diǎn)

有別于普通緩釋片,迪克樂(lè)克是一個(gè)獨(dú)特的雙層片。它采用歐洲專(zhuān)利技術(shù)來(lái)控制雙氯芬酸鈉的釋放速率。其速釋層(粉色)含活性成分12.5mg,采用干粉直接壓片技術(shù),目的是使一部分藥物快速溶出,迅速發(fā)揮藥效;緩釋層(白色)含活性成分62.5mg,加入羥丙基甲基纖維素,形成膠體骨架,從而延緩藥物的溶出速率。體外實(shí)驗(yàn)表明,藥物全部釋放需要15h。由圖1可以看出,與普通緩釋片不同,雙釋放片具有一個(gè)快速溶出的初始階段,在60min后,兩種制劑的溶出曲線呈平行趨勢(shì),表明二者以基本相同的速率釋放藥物。

藥物動(dòng)力學(xué)

雙氯芬酸口服后迅速吸收,血漿蛋白結(jié)合率99.7%。在關(guān)節(jié)滑液中濃度較高:注射給藥2h后,在滑液中的濃度為血漿濃度的70%;4h后,滑液濃度超過(guò)血漿濃度;多次給藥后,滑液濃度比血漿濃度高3~5倍。雙氯芬酸經(jīng)肝臟大量代謝,全身生物利用度50%,代謝物主要是無(wú)活性的芳香族羥化物及結(jié)合型代謝物。雙氯芬酸65%以結(jié)合物形式經(jīng)腎臟排泄,在尿中可檢測(cè)到微量原形藥物,另外35%經(jīng)膽汁排泄。原形藥物的血漿消除半衰期為2h,滑液消除半衰期為6h。

清晰顯示了雙氯芬酸鈉雙釋放片經(jīng)人體口服后,其制劑學(xué)特點(diǎn)所帶來(lái)的藥物動(dòng)力學(xué)變化。雙氯芬酸鈉雙釋放片具有以下藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn):(1)達(dá)峰時(shí)間比普通緩釋片縮短,從2h縮至1h;(2)有效血藥濃度可維持24h;(3)吸收不受進(jìn)食影響,可以餐后服用或進(jìn)餐同時(shí)服用,減少對(duì)胃的刺激。而普通片劑在進(jìn)食后給藥時(shí),達(dá)峰時(shí)間延后2.5~6h,峰濃度降低約40%,而且個(gè)體差異較大,有可能造成臨床療效的波動(dòng)。上述藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)在臨床上的意義可以概括為兩點(diǎn):一是起效快,可迅速緩解急性疼痛;二是長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)止痛,可以每日給藥1次。對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥的患者,尤其是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨性關(guān)節(jié)炎患者來(lái)說(shuō),這兩點(diǎn)對(duì)于提高他們的生活質(zhì)量及治療依從性顯得更為重要。

臨床應(yīng)用

雙氯芬酸在臨床上主要用于急慢性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、急慢性關(guān)節(jié)炎、急慢性強(qiáng)直性脊椎炎、骨性關(guān)節(jié)炎,肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎,腰背痛、扭傷、勞損及其他軟組織損傷,急性痛風(fēng),痛經(jīng)或附件炎、牙痛和術(shù)后疼痛,創(chuàng)傷后的疼痛與炎癥,用于嚴(yán)重的耳鼻喉感染性疼痛和炎癥(如扁桃體炎、耳炎、鼻竇炎等)時(shí),應(yīng)同時(shí)使用抗感染藥物。

雙氯芬酸對(duì)上述病癥引起的疼痛具有與其他NSAIDs相似的鎮(zhèn)痛效果,如阿司匹林、雙氟尼酸、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛以及特異性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布。臨床試驗(yàn)表明,雙氯芬酸在減輕骨性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)疼痛和僵硬及行走能力等方面的效果顯著優(yōu)于阿司匹林,對(duì)足踝扭傷的療效顯著優(yōu)于布洛芬。雙氯芬酸起效快于布洛芬和吲哚美辛。耐受性與雙氟尼酸、依托度酸和布洛芬相似,中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不良反應(yīng)發(fā)生率較吲哚美辛低,胃腸道刺激作用較阿司匹林或吲哚美辛輕,但比塞來(lái)昔布重。

對(duì)于容易發(fā)生NSAIDs相關(guān)性潰瘍的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者(如老年人、有潰瘍病史者)來(lái)說(shuō),與雙氯芬酸單藥治療相比,雙氯芬酸-米索前列醇聯(lián)合治療可以減少并發(fā)癥,從而節(jié)約治療費(fèi)。但對(duì)于一般類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎人群,聯(lián)合治療產(chǎn)生了額外費(fèi)用。當(dāng)然,這部分額外費(fèi)用低于其他預(yù)防性措施的費(fèi)用。聯(lián)合治療(50mg/200mg)對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎、腱炎/滑囊炎、急性膝/踝關(guān)節(jié)損傷、急性牙痛、髖或膝骨關(guān)節(jié)炎的療效與雙氯芬酸相同。

所有NSAIDs都具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛的作用,彼此的效果差異很小,在治療學(xué)上可以認(rèn)為是等效的?？偟恼f(shuō)來(lái),NSAIDs具有相似的副作用,但不同藥物的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度有差異。NSAIDs之間的差別在于藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、具體的藥理作用和臨床特點(diǎn)。每例接受NSAIDs治療的病人都各不相同,因此臨床醫(yī)生在選擇藥物時(shí),應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥物的不良反應(yīng)特點(diǎn)、現(xiàn)行的治療方案、給藥方案的簡(jiǎn)便性、患者的依從性及治療總體費(fèi)用等因素。除了藥物價(jià)格外,綜合費(fèi)用應(yīng)當(dāng)包括門(mén)診次數(shù)增加帶來(lái)的費(fèi)用、住院費(fèi)以及用于處理不良反應(yīng)的藥費(fèi)。目前,還很難說(shuō)某個(gè)NSAID優(yōu)于其他NSAIDs,因此,臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)權(quán)衡每個(gè)藥物的獨(dú)特之處與治療的總費(fèi)用,而不應(yīng)只考慮藥品的價(jià)格。

用法用量

口服,晚餐后用溫開(kāi)水送服,需整片吞服,不要弄碎或咀嚼。成人劑量為75mg,1次/日,可增至2次/日。

不良反應(yīng)

可能會(huì)出現(xiàn)心血管系統(tǒng)(體液潴留、水腫、高血壓、心肌梗死)、皮膚(接觸性皮炎、多形性紅斑、表皮壞死等)、胃腸道(出血、潰瘍、穿孔、炎性紊亂)、血液系統(tǒng)(貧血、凝血功能障礙)、肝臟(罕見(jiàn)肝壞死、肝炎、黃疸、肝功能衰竭、肝功能檢查指標(biāo)升高)、神經(jīng)系統(tǒng)(腦血管事件)不良反應(yīng),此外還有耳鳴、急性腎功能衰竭(罕見(jiàn))、腎乳頭壞死、支氣管痙攣(患有阿司匹林哮喘患者)等。

禁忌證

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的圍手術(shù)期疼痛、對(duì)雙氯芬酸過(guò)敏者、服用阿司匹林或其他NSAIDs后發(fā)生了哮喘、風(fēng)疹或過(guò)敏反應(yīng)的患者。

妊娠毒性與哺乳

本藥可穿透胎盤(pán),妊娠毒性分類(lèi)C?，F(xiàn)有研究未在乳汁中檢測(cè)到雙氯芬酸,但不能排除哺乳對(duì)嬰兒的危險(xiǎn),應(yīng)權(quán)衡利弊后決定是否使用。

藥物相互作用

雙氯芬酸與下列藥物合用,可能使患者出血風(fēng)險(xiǎn)升高:口服抗凝藥(如華法林)、阿地肝素(ardeparin)、安普利泰(eptifibatide)、抗抑郁藥(非莫西汀、氟辛克生、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛、法唑酮、齊美定)、銀杏制劑。

與口服磺脲類(lèi)降糖藥(如格列齊特、甲苯磺丁脲等)合用時(shí),可能使低血糖風(fēng)險(xiǎn)升高。

雙氯芬酸可能使阿米洛利、坎利酸鉀的利尿作用減弱,引起高血鉀、腎毒性;與髓袢類(lèi)和噻嗪類(lèi)利尿劑(布美他尼、呋塞米、吲噠帕胺、螺內(nèi)酯)合用時(shí),可能降低利尿和降壓效果。

阿司匹林可從結(jié)合位點(diǎn)置換雙氯芬酸,使雙氯芬酸作用減弱;消膽胺、考來(lái)替泊可降低雙氯芬酸的生物利用度。

雙氯芬酸可能增加環(huán)孢素、地高辛、氨甲蝶呤、鋰鹽的毒性;與左氧氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星合用時(shí),發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)增加;與他克莫司合用時(shí),可能發(fā)生急性腎功能衰竭。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,雙氯芬酸與β-葡聚糖合用可能引起嚴(yán)重的胃腸道損害;與酮咯酸合用時(shí),胃腸道不良反應(yīng)增加,禁止合用。

小結(jié)

雙氯芬酸是一個(gè)已在臨床使用了30多年的老藥,其療效和安全性已為大量臨床研究和實(shí)踐所證實(shí),廣大醫(yī)務(wù)工作者也已較全面地掌握了該藥物的藥理作用特點(diǎn)和不良反應(yīng)特征。本文介紹的雙氯芬酸鈉雙釋放片的獨(dú)特之處在于它的制劑學(xué)優(yōu)點(diǎn):速釋層與緩釋層相結(jié)合,在迅速起效的同時(shí)發(fā)揮持久的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用,從而更全面地滿足患者對(duì)治療的需要。對(duì)于慢性疾病,這一特點(diǎn)對(duì)提高患者的依從性和遠(yuǎn)期療效、改善其生活質(zhì)量具有一定幫助。