鈣拮抗劑治療冠心病的地位難以動搖

二氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)是治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的常用藥物，在臨床已使用了40多年。然而，10多年前，一場關(guān)于CCB安全性的風波陡起，使CCB的治療地位受到嚴重打壓。隨著循證醫(yī)學證據(jù)的積累，種種猜疑和指責得到澄清，2007年我國和歐洲新發(fā)表的相關(guān)權(quán)威指南重新肯定了CCB在冠心病患者中的治療效果和安全性。

關(guān)于鈣拮抗劑安全性的風波

1966年，全球第一個二氫吡啶類CCB硝苯地平問世，其顯著的冠狀動脈擴張作用使其首先被用于治療心絞痛。上個世紀80年代初，多項臨床研究證實，硝苯地平能有效控制變異型心絞痛和慢性穩(wěn)定性心絞痛的癥狀。此后，CCB很快成為抗心絞痛的最常用藥物之一。

1995年，以Furberg為首的一些流行病學專家以短效硝苯地平的病例對照研究資料為依據(jù)，多次發(fā)表文章，指責CCB會增加冠心病患者心肌梗死發(fā)生和死亡危險，并且將打擊面擴展到所有各種CCB制劑。這種指責造成嚴重負面影響，加上藥物安全性的問題關(guān)系千百萬患者的生命，因此，權(quán)威組織只能采取“舉證責任倒置”的做法，匆匆發(fā)表聲明，警告醫(yī)師們使用CCB必須非常小心。

最新指南肯定了安全性和療效

于2007年公布的我國第一部《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》(以下簡稱中國心絞痛指南)明確肯定了CCB的安全性和治療效果。稍后發(fā)表的《歐洲心臟病學會和歐洲高血壓學會(ESC/ESH)2007年新版高血壓防治指南》(以下簡稱歐洲高血壓指南)，同樣認可了CCB在冠心病患者中的治療地位。

中國心絞痛指南是由中華醫(yī)學會心血管病學分會和《中華心血管病雜志》編輯委員會組成的專家組，在收集循證醫(yī)學證據(jù)的基礎(chǔ)上，參考國外廣泛應用的指南，結(jié)合我國實際情況，歷時1年多時間，經(jīng)反復討論，幾易其稿而制定的。該指南充分考慮了最新的循證醫(yī)學證據(jù)，將長效CCB推薦為合并高血壓的冠心病患者的初始治療藥物(Ⅰ類推薦，B級證據(jù)水平)，而不再僅僅是替代藥物。這是中國心絞痛指南中的一大亮點。

歐洲高血壓指南指出，冠心病患者能夠從降壓治療中得益，至于使用何種藥物來降低血壓并不特別重要，關(guān)于CCB對冠心病患者不利的指控已經(jīng)被推翻。這是國外權(quán)威組織在CCB風波之后，第一次明確表態(tài)支持在冠心病患者中使用CCB。

ACTION試驗是肯定鈣拮抗劑的主要依據(jù)

我國著名心血管病專家高潤霖教授指出，鑒于自硝苯地平控釋片治療冠心病效果評價試驗(ACTION)研究表明硝苯地平控釋片可減少血管重建，而且亞組分析顯示，對于合并高血壓的冠心病患者，發(fā)生一級終點事件的相對危險下降，因此，中國心絞痛指南建議可將長效CCB作為初始治療藥物，而不一定在其他藥物無效后使用或加用。

1995年發(fā)生CCB風波之后，人們設(shè)計并實施了Syst-Eur、INSIGHT和ALLHAT等隨機臨床試驗，充分證實了在高血壓治療領(lǐng)域中，長效CCB的安全性毋庸置疑，CCB降低主要心血管病事件和死亡率的效果得到充分證實。以上試驗納入的高血壓患者中，部分伴有冠心病。但是，真正表明長效CCB在冠心病患者中安全性的主要依據(jù)，來自ACTION。

ACTION試驗是迄今為止僅有的一項在慢性穩(wěn)定性心絞痛患者中進行的大規(guī)模、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究。試驗共納入7665例有癥狀的穩(wěn)定性心絞痛患者，他們被隨機分配接受硝苯地平控釋片或安慰劑治療，平均隨訪4.9年。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，硝苯地平控釋片長期治療不增加全因死亡、心肌梗死或致殘性腦卒中發(fā)生率。此外，硝苯地平控釋片治療顯著降低二級終點事件(死亡、心血管病事件或介入治療)發(fā)生率。在單項臨床事件方面，硝苯地平組新發(fā)心力9%、冠狀動脈造影減少18%、冠狀動脈搭橋術(shù)減少21%、腦卒中事件減少28%。在合并高血壓的患者(3977例)中，硝苯地平控釋片顯著降低一級終點事件發(fā)生率，顯著降低事先確定的所有各種心血管病二級終點事件的發(fā)生率?？傊?，ACTION試驗的主要臨床意義有3點：硝苯地平控釋片長期用于冠心病患者是安全的，不會增加心肌梗死的發(fā)生或死亡率；硝苯地平控釋片長期用于冠心病患者是有益的，能夠降低部分臨床終點事件；合并高血壓的冠心病患者使用硝苯地平控釋片受益更多。

ACTION試驗是證實CCB能安全用于冠心病患者的最具說服力的臨床試驗。在此基礎(chǔ)上，氨氯地平與依那普利限制血栓形成事件比較試驗(CAMELOT)進一步證實了CCB的安全性。該試驗納入1991例冠心病患者(診斷標準為，造影顯示至少1支冠狀動脈狹窄>20%)，他們被隨機分入氨氯地平(10毫克/天)、依那普利(20毫克/天)或安慰劑組這3個治療組。該研究的主要目的是比較氨氯地平組與安慰劑組的一級終點事件發(fā)生率，包括心血管病死亡、心肌梗死、心搏驟停、冠狀動脈重建治療、心絞痛住院、心力衰竭住院、腦卒中、一過性腦缺血發(fā)作(TIA)以及外周血管疾病等。結(jié)果顯示，氨氯地平組與安慰劑組的心血管病事件發(fā)生率分別為16.6%和23.1%。氨氯地平的主要療效體現(xiàn)在冠狀動脈重建治療率和心絞痛住院率降低，其他事件(包括總死亡率、腦卒中和心肌梗死)的發(fā)生均不低于安慰劑組。

綜上所述，中國心絞痛指南將長效CCB推薦為合并有高血壓的冠心病患者的初始治療藥物，歐洲高血壓指南否定了關(guān)于CCB對冠心病患者不利的指控。2007年公布的這些重要指南，極大地提升了CCB的治療地位。ACTION試驗，這項設(shè)計嚴謹?shù)碾S機、雙盲臨床研究有效地證實了長效二氫吡啶類CCB能安全用于冠心病患者，抗心絞痛作用良好，還能減少心血管病事件。CAMELOT試驗雖然質(zhì)量不高，但能提供支持ACTION試驗結(jié)果的證據(jù)。因此，CCB治療冠心病的地位還難以動搖，各級臨床醫(yī)師應該認真學習指南，用好包括CCB在內(nèi)的各種藥物，使更多的冠心病患者得到更有效的治療。