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氟尿嘧啶毒性應綜合評估
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以往有研究者提出,二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)、胸苷酸合成酶(TYMS)和亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性可預測氟尿嘧啶(FU)的毒性,但德國斯圖加特大學Schwab等的新研究卻表明,這些基因多態(tài)性預測FU毒性的價值有限。該論文在線發(fā)表于2008年2月25日的J Clin Oncol。
該多中心前瞻性臨床試驗納入了683例接受FU單藥治療的癌癥(主要為結腸癌)患者。結果顯示,3至4級毒性反應(腹瀉、黏膜炎或白細胞減少癥)發(fā)生率為16.1%,無不良反應相關死亡。
多變量分析發(fā)現,基因型、女性、FU給藥模式和葉酸應用為FU毒性的獨立危險因素,但DPYD、TYMS和MTHFR基因多態(tài)性預測FU毒性的價值有限。在110例發(fā)生3至4級毒性反應患者中,僅6例存在DPYD*2A基因型,即其預測FU毒性的敏感性僅為5.5%,其中預測黏膜炎和白細胞減少癥的敏感性分別為7.7%和13%。TYMS VNTR與腹瀉相關,其預測腹瀉的敏感性為57%,但缺乏特異性。
該研究的另一重要發(fā)現是,DPYD*2A基因型對FU毒性的預測與性別顯著相關,在6例男性攜帶者中有5例發(fā)生毒性反應,而在7例女性攜帶者中僅有1例發(fā)生。
由此,臨床醫(yī)師在評估FU的毒性時,應綜合考慮遺傳學因素和包括性別、FU給藥模式及葉酸應用在內的非遺傳學因素。