藥物性肝損害診治進展

藥物性肝損害(DILI)是指在藥物使用過程中,由于藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物及代謝產物的過敏反應所致的疾病,也稱為藥物性肝炎(以下簡稱為藥肝)。本期,北京大學第一醫(yī)院斯崇文教授和于巖巖教授將向讀者呈現(xiàn)“藥肝”的診治進展、國外相關研究,并通過1例染發(fā)劑誘發(fā)的嚴重肝損害病例提醒醫(yī)生,藥物性肝損害——就在我們身邊。

按照受累部位,可將藥肝分為三型:①肝細胞損傷型,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>2倍正常上限(ULN)或ALT/堿性磷酸酶(AKP)≥5;②膽汁淤積型,AKP>2×ULN或ALT/AKP≤2;③混合型,ALT和AKP均>2×ULN且ALT/AKP介于2~5之間。

根據(jù)發(fā)病機制可將藥肝分為兩大類:中毒性肝損害和特異質性肝損害。前者是藥物或其代謝產物直接損害肝臟,與藥物劑量有關,具有可預測性,代表藥物為對乙酰氨基酚;后者為藥物半抗原與肝細胞中特異蛋白質結合成為抗原,抗原經抗原呈遞細胞加工激活免疫系統(tǒng),導致肝損害,這與藥物劑量無關,具有不可預測性。但是今年拉默特(Lammert)等發(fā)表在《肝臟病學》(Hepatology)上的一篇文章提示,口服藥物劑量可能與特異質性肝損害有關,需要進一步證實。

流行情況和常見原因

歐洲以抗菌藥物為主,亞洲以中草藥為主

藥物性肝損害(簡稱“藥肝”)的發(fā)病率根據(jù)各個國家和地區(qū)情況不盡相同。美國鮑爾(Bower)等調查了亞特蘭大地區(qū)藥物導致急性肝衰竭情況,對乙酰氨基酚所致者占41%,急性肝衰竭發(fā)病率為5.5例/100萬人,即在全美國每年約有1600例。美國印第安納州某醫(yī)院黃疸患者(總膽紅素超過3mg/dl)中,藥肝占4%(29/732例)。

阿赫塔爾(Akhtar)等回顧了洛杉磯艾滋病患者黃疸的原因,其中藥物因素占29.4%,主要涉及高效抗逆轉錄病毒藥物、抗結核藥、增效磺胺(由磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和甲氧芐氨嘧啶組成)、對乙酰氨基酚。英國侯賽尼(Hussaini)等報告,黃疸患者中藥肝占8.1%(28/347例),其中75%由抗菌藥物導致,最常見的是阿莫西林-克拉維酸和氟氯西林,估計年發(fā)病率為1.27例/10萬人,與西班牙和法國的報告類似。在亞洲國家中,藥肝最常見原因是中草藥,其次是抗微生物藥,包括抗菌藥物、抗真菌藥物、抗逆轉錄病毒藥等。新加坡學者對31例藥肝患者進行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),55%病例與中藥有關。

對乙酰氨基酚仍然是美國藥肝的主要原因,大約占一半。飲酒與對乙酰氨基酚肝毒性關系密切,一方面酒精使肝臟的易感性增加,酗酒者應用常規(guī)劑量對乙酰氨基酚即可導致急性肝衰竭;另一方面酗酒者更易成為對乙酰氨基酚的使用者和濫用者。

在與肝毒性有關的抗菌藥物方面,2007年美國食品與藥品管理局(FDA)發(fā)布了有關泰利霉素肝毒性的警告?？菇Y核治療中肝毒性發(fā)生率為2%~28%,危險因素包括老年人、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、慢乙?；癄顟B(tài)及女性。還有作者研究了兒童的異煙肼相關肝衰竭,所有兒科肝移植患者中有0.2%是異煙肼相關肝衰竭,所有因為藥肝行肝移植患者中,14%由異煙肼導致。

其他較常引起藥肝的藥物包括:降血糖藥物、抗腫瘤藥物、抗精神病藥物(報告最多的是帕羅西汀,最嚴重的是奈法唑酮)、抗甲亢藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物等。屬于非處方藥的營養(yǎng)添加劑也可能有肝毒性,曾有報告綠茶提取物可導致急性肝損害。近幾年關于Herbalife(美國的一種減肥保健品)肝毒性的報告為數(shù)不少。還有其他中草藥:卡瓦葉和根提取物、某柴胡和茯苓復方制劑、真蘆薈、Teucrium polium L(一種石蠶屬植物)等。

降脂藥有肝毒性嗎?

有基礎肝病并非他汀類藥物禁忌

過去一直認為降脂藥物有潛在肝毒性,因此對于存在肝病基礎的脂代謝異常患者是否應用降脂藥,是臨床醫(yī)生關心的問題。尤其在脂代謝異常、脂肪肝患者不斷增多的趨勢下,這個問題越來越頻繁地困擾臨床醫(yī)生。

劉易斯(Lewis)于2007年發(fā)表在《肝臟病學》上的一篇文獻可能會減少醫(yī)生的用藥顧慮。這是全球第一項關于他汀類藥物在代償性慢性肝病患者中安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究。受試者中約2/3為非酒精性脂肪性肝病,24%為慢性丙肝。結果顯示,80mg/d普伐他汀肝臟安全性良好,服藥者ALT水平與對照組無顯著差異,甚至在數(shù)值上略低;同時顯示普伐他汀降脂效果確切,這提示其可能在改善肝功能方面有潛在療效(雖然此研究的目的并不是驗證降脂對肝臟脂肪變和丙肝的益處)。作者認為,有基礎肝病并非他汀類藥物的禁忌。

另有作者對146例男性丙肝抗體陽性患者接受他汀治療的資料進行了分析,結果與上述研究類似,服藥者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平顯著下降而ALT水平較基線無顯著變化。還有一項前瞻性、多中心、開放研究證實了煙酸與他汀類藥物聯(lián)合用于心血管疾病和2型糖尿病患者的安全性,共納入1053例患者,嚴重不良反應發(fā)生率為0.6%,沒有肝毒性報告。

如何診斷

在排除其他因素后才能做出藥肝診斷

目前存在多種DILI診斷標準。1978年日本藥物與肝研究會提出的診斷標準,主要用來診斷過敏機制引起的藥肝。達南(Danan)等于1988年提出了藥物性肝損害歐洲共識會議診斷標準,并于1993年進行修訂。1997年馬麗亞(Maria)等在《肝臟病學》上發(fā)表評分診斷標準。Danan標準和Maria標準均適用于特異質反應和直接肝毒性藥肝病例,Danan標準較Maria標準更為量化細化,但也因此在臨床操作中復雜而繁瑣。有學者認為Danan診斷標準較Maria評分標準更準確,也有研究結果表明,二者在診斷藥物性肝病時無顯著差異。對于潛伏期長的藥物反應(如阿莫西林-克拉維酸鉀),患者停止用藥后進展成慢性或導致死亡,有研究者認為,在這種情況下,Maria標準的診斷價值較差。2003年日本瀧川等在Maria標準上進行了修改。

需要注意的是,應在排除其他因素后才能作出藥肝診斷。有作者報告,在非戊肝流行區(qū)內,28例疑似藥肝的病人中6例實際為急性戊肝。還應注意排除其他導致氨基轉移酶升高的因素,如舉重、惡性腫瘤等。

要明確藥肝的確切病因同樣不易。不止一篇文獻對藥肝的病因診斷系統(tǒng)進行了新的評價,其結果推翻了一些過去被廣泛接受的觀點,如藥肝好發(fā)人群包括老年人、婦女和飲酒者等,因此需要進一步研究。

如何治療

停用致病藥物,促進體內藥物清除,應用特效解毒藥

一旦明確DILI診斷應立即停用相關藥物。對于部分暫時無法停用該藥的患者,應權衡利弊,慎重選擇。視藥物進入機體的方式、劑量、時間及速度,可進行催吐、洗胃、導瀉、活性炭吸附、利尿等,必要時須進行血液透析、血液灌流、血漿置換等。

乙酰半胱氨酸是唯一有效的對乙酰氨基酚中毒解毒藥,應盡早給藥。有報告顯示,服用對乙酰氨基酚后8小時內接受乙酰半胱氨酸治療者的效果,優(yōu)于8小時后給藥者。但并不是所有對乙酰氨基酚過量者都需要治療,是否需要治療取決于其血清濃度。英國規(guī)定,無危險因素者服對乙酰氨基酚后4小時血清濃度仍大于200mg/L(每4小時減半)應開始治療,有危險因素者治療閾值為100mg/L。但是有作者提議治療閾值應該下調,因為閾值以下者仍有發(fā)生嚴重肝功能異常和死亡的報告?？诜﨨-乙酰半胱氨酸治療對乙酰氨基酚過量的療程過去為72小時,現(xiàn)有報告可縮短至48小時甚至更短。

其他治療還包括常規(guī)護肝支持治療,必要時人工肝治療和肝移植。

如何預防

應對藥肝的發(fā)病機制、特異質與遺傳多態(tài)性的關系等進行更多研究

拒絕不必要的用藥能盡量減少藥肝的發(fā)生。避免一些可控制的危險因素(如飲酒),改善肝臟基礎狀態(tài)也能減少肝毒性?；仡櫺苑治鼋Y果提示,成功治療丙肝可能會減少HIV和丙肝病毒(HCV)混合感染者后續(xù)抗逆轉錄病毒過程中的肝毒性。

未來在對患者的特異質詳細了解的基礎上,如果在用藥前能檢測患者是否為該藥的特異質者,就會盡可能避免使用該藥,減少特異質性藥肝發(fā)生。比如一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn),N-乙酰轉移酶(NAT2)慢乙?；甙l(fā)生抗結核藥物肝毒性的幾率高于快乙?；?因此治療前檢測患者NAT2基因型可能有助于預測藥物的肝毒性。另有動物實驗顯示,遺傳性或者獲得性線粒體異?？赡軐е吕鲜髮η窳型母味拘砸赘?如果人體有類似現(xiàn)象,那么檢測線粒體情況可能有預測意義。

今后需要對藥肝的發(fā)病機制、特異質與遺傳多態(tài)性的關系等進行更多研究,以便于更好地治療和預防、預測藥肝。更好地貫徹執(zhí)行藥品不良反應監(jiān)測報告制度,建立監(jiān)測網絡和數(shù)據(jù)庫,使之與一線醫(yī)生共享。希望我國學者將藥肝相關文章發(fā)表在國際期刊、會議上,擴大亞洲人群數(shù)據(jù)的代表性。

不能依靠單一指標來診斷藥物性肝損害,首先必須通過血清學試驗、影像學資料及患者病史,排除其他引起肝損害的因素。

MRCP:磁共振胰膽管造影;ERCP:內鏡逆行胰膽管造影;AST:天冬氨酸氨基轉移酶;ALT:丙氨酸氨基轉移酶;TIBC:總鐵結合量;A1AT:α抗糜蛋白酶[源自《新英格蘭醫(yī)學雜志》(N Engl J Med2006,354:731)]