真菌病藥物治療進展

真菌是自然界中的一大類低等生物?，F(xiàn)已知道不少真菌有致病作用，臨床上很常見的腳癬、體癬、股癬、手癬與頭癬等，就是由霉菌（真菌的一種）引起的。

按國際醫(yī)學(xué)界通行的標(biāo)準(zhǔn)，真菌病大體上可劃分成三大類，即淺表性真菌病、皮膚真菌病與系統(tǒng)性真菌病。淺表性真菌病是指角質(zhì)（如指甲、趾甲、毛發(fā)等）的真菌感染疾病，皮膚黏膜則極易受“念珠菌類”真菌感染。以上兩類真菌病最為常見，但并不致命。最嚴(yán)重的真菌病為系統(tǒng)性真菌感染，它有很強地域性。例如，以前一度流行于北美洲密西西比河流域的一種真菌病——“組織胞漿菌病”，曾導(dǎo)致當(dāng)?shù)夭簧偻林用袼劳?。除此之外，免疫系統(tǒng)遭受嚴(yán)重損害的病人（如艾滋病人、接受大劑量化療的腫瘤病人）以及血糖控制較差的糖尿病人等，很容易發(fā)生系統(tǒng)性真菌病。

大多數(shù)淺表性真菌病使用外用抗真菌藥制劑可以治愈，某些慢性淺表性真菌病患者需要在外用藥物的同時輔以口服藥施行全身性治療，而系統(tǒng)性真菌病患者則必須在口服抗真菌藥的同時進行靜脈注射，以強化治療效果。

迄今為止，臨床醫(yī)學(xué)界使用頻率最高的抗真菌藥物主要有三類，即多烯烴大環(huán)化合物類，如兩性霉素B、制霉菌素等；烷基胺類，如阿莫羅芬、特比萘芬等；咪唑類，如酮康唑、咪康唑、氟康唑、益康唑和新上市的伊曲康唑等等。其它抗真菌藥物有灰黃霉素與氟胞嘧啶等。

20世紀(jì)90年代以來，抗真菌藥物研制工作取得了令人注目的進展，其中新上市的咪唑類藥物療效尤為顯著。例如伊曲康唑與氟康唑是目前惟一兩種可口服的治療系統(tǒng)性真菌病的藥物，而且其抗菌譜要比早期上市的咪康唑與酮康唑更廣。伊曲康唑與氟康唑口服后會在角質(zhì)組織中積聚，故對指（趾）甲感染或毛發(fā)感染尤為有益。此外，這兩種藥物可有效治療白色念珠菌引起的陰道炎以及嬰幼兒口腔黏膜感染癥（鵝口瘡）與其它念珠菌病。最新的研究表明，伊曲康唑口服后能積聚于脾臟與肺組織中，故可治療多種深部器官真菌感染疾病。氟康唑的抗菌譜雖然比伊曲康唑要窄一些，但它在臨床上廣泛用于預(yù)防系統(tǒng)性真菌病。在西方國家，常規(guī)給HIV陽性患者注射（或口服）氟康唑，以防止危險的“隱球菌腦膜炎”等罕見真菌性腦膜炎。氟康唑的生物利用度高達90％以上，且同樣可以用來治療念珠菌病。

甲癬（即指甲、趾甲的真菌感染）等是一種頑固性真菌病，某些病人的甲癬進程可長達十余年直至指（趾）甲成為粉狀脫落。在很長時間里，甲癬是一種令人頭疼的難治疾病，盡管此病并不致命但嚴(yán)重影響美觀。使用阿莫羅芬或特比萘芬可使大多數(shù)甲癬患者癥狀得以緩解。近年來，西方某公司開發(fā)出一種名為“阿莫羅芬指甲漆劑”的新藥，將其涂在灰指甲上，每周1～2次，連續(xù)半年可治愈輕、中度甲癬。此外，口服伊曲康唑膠囊同時外搽特比萘芬油膏劑同樣對多數(shù)甲癬患者有效。

引人注目的是，20世紀(jì)90年代開發(fā)的一些新型給藥體系，如脂質(zhì)體劑、膠態(tài)分散劑以及羥丙基β環(huán)糊精包埋/增溶藥物制劑等在抗真菌新藥研制中大顯身手。國外已開發(fā)出兩性霉素B的脂質(zhì)體劑，其腎毒性大大低于常規(guī)兩性霉素制劑且生物利用度更高。經(jīng)用羥丙基β環(huán)糊精包埋的伊曲康唑口服液可以直接用于腎臟病人的真菌感染治療并可大大提高其對曲霉病、念珠菌病或其它真菌病的治愈率。更令人鼓舞的是，國外新開發(fā)的一種伊曲康唑靜脈注射劑可直接用于艾滋病人、血癌患者和其它免疫受損病人的系統(tǒng)性真菌病的治療，為這些病人帶來生的希望。

目前，國外正在臨床試驗中的新型抗真菌藥制劑包括長效緩釋劑、膠態(tài)分散劑、脂質(zhì)體劑、環(huán)糊精絡(luò)合物和混懸劑等等。這些新制劑的共同特點是：腎臟毒性較小，生物利用度高以及可用于治療深層念珠菌感染。