隱形鏡片眼科給藥的新寵

眼科用藥的療效依賴于藥物在角膜的有效濃度和滯留時(shí)間。滴眼液在淚膜表面的停留時(shí)間約為兩分鐘，僅有5%的藥物被角膜吸收，其余的被結(jié)膜吸收或通過淚小管、淚囊、鼻淚管、鼻腔進(jìn)入血液循環(huán)，從而導(dǎo)致副作用。此外，滴眼液的劑量很難準(zhǔn)確控制。頗為遺憾的是，滴眼液這種傳統(tǒng)的給藥方式仍占眼科用藥的90%，其缺點(diǎn)和不良反應(yīng)已引起科研人員的廣泛關(guān)注。為了克服滴眼液的不足，科研人員正致力于新的給藥方式——軟性隱形鏡片的研究。

傳統(tǒng)型

患者戴上軟性隱形鏡片后滴入藥物溶液，鏡片浸漬于滴眼液后開始吸收藥物，隨后可釋藥至淚液，這樣可盡量減少結(jié)膜的吸收和清除。目前有幾種聚合物水凝膠可作為隱形鏡片的材質(zhì)，例如交聯(lián)聚甲基丙烯酸羥乙酯(pHEMA)水凝膠。pHEMA中加入4-乙烯吡啶（VP）和N-(3-氨丙基)異丁烯酰胺（APMA）可使布洛芬和雙氯芬酸鈉的載藥量分別增加10倍、20倍，隱形鏡片的黏彈性和水的狀態(tài)并未改變。干燥的pHEMA-VP和pHEMA-APMA吸水后迅速膨脹，但離子或疏水性相互作用可使釋藥驟降至10%。當(dāng)溶脹的水凝膠轉(zhuǎn)移至pH5.8或8.0磷酸鹽緩沖溶液或氯化鈉溶液后，由于介質(zhì)中的離子競(jìng)爭(zhēng)，藥物會(huì)迅速釋放。疏水性相互作用及高密度的pHEMA能使布洛芬持續(xù)釋放至少24小時(shí)，雙氯芬酸鈉釋放時(shí)間則可長(zhǎng)達(dá)1周。

此外，N,N-二甲基丙烯酰胺（DMAAM）與2-（N-乙基全氟辛烷磺酰胺）丙烯酸乙酯（FOSA）共聚物水凝膠、HEMA與丙烯酸共聚物水凝膠、含硅水凝膠、聚乙烯醇（PVA）水凝膠也極具潛力。此類軟性隱形鏡片作為藥物貯庫(kù)與鏡片的水含量和厚度、藥物分子量、載藥溶液的濃度、藥物在凝膠基質(zhì)中的溶解度及滯留時(shí)間均密不可分。由于藥物在鏡片中的停留時(shí)間有限，此類鏡片不適合應(yīng)用于長(zhǎng)期給藥的載體。

兩片組合型

將藥片或藥物溶液置于兩片隱形鏡片中間的空腔，然后將不同材質(zhì)構(gòu)成的兩片鏡片黏合即可構(gòu)成組合型釋藥載體。科研人員將左氧氟沙星、PVA混合物冷凍干燥，再涂上苯乙烯-（乙基/丁烯）-苯乙烯（SEBS）嵌段共聚物溶液，可制成直徑8毫米、厚度0.2毫米、基礎(chǔ)曲度7.5毫米的藥片。該藥片置于含水量為55%的親水隱形鏡片（聚合-N-乙烯基砒咯烷酮）和非親水性隱形鏡片（丙烯酸丁酯/丁基異丁烯酸共聚物）間隙，試驗(yàn)結(jié)果表明，該釋藥系統(tǒng)藥物進(jìn)入房水的量是滴眼液的15倍。非親水性隱形鏡片可減少藥物的揮發(fā)，然而氧氣和二氧化碳的通透性低于每日安全限量、鏡片太厚患者難以承受、不適合長(zhǎng)期給藥等因素都限制了其臨床應(yīng)用。

微乳包埋藥物分散型

科研人員發(fā)現(xiàn)，將含藥物的微乳液滴分散在隱形鏡片，同樣可治療眼疾。首先將藥物包埋于二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿脂質(zhì)體中，再分散在隱形鏡片的水凝膠材質(zhì)中。如果毫微粒徑和載藥量足夠低，鏡片依然保持透明。藥物可從鏡片基質(zhì)擴(kuò)散，進(jìn)入鏡前和鏡后的淚液膜。結(jié)果顯示，藥物在鏡后淚液膜的滯留時(shí)間比傳統(tǒng)的滴眼液顯著延長(zhǎng)。由于藥物的釋放需要穿透鏡片基質(zhì)，該載藥系統(tǒng)能提供持久的釋藥。美中不足的是，鏡片的透光度隨微乳的載量增加而降低，并且貯存和運(yùn)輸過程中，藥物可能從凝膠基質(zhì)擴(kuò)散而導(dǎo)致釋藥系統(tǒng)的不穩(wěn)定。

離子-配體型

該釋藥系統(tǒng)的原理是：離子化的藥物被離子配體束縛在隱形鏡片表面，然后通過離子交換作用將藥物釋放至淚液。例如異丁烯酰胺丙基三甲基氯化銨(MAPTAC)和HEMA共聚物水凝膠側(cè)鏈含陽離子官能團(tuán)，能結(jié)合陰離子藥物。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，水凝膠的孔徑在釋藥前后會(huì)發(fā)生改變，水凝膠中加入陰離子單體，例如異丁烯酸或2-氧乙基磷酸鈉（MOEP）可抑制該變化；側(cè)鏈含磷酸基的水凝膠能結(jié)合含陽離子基團(tuán)的模型藥物萘唑啉，并使其持續(xù)釋放達(dá)12小時(shí)。研究人員建議，藥物劑量的調(diào)節(jié)應(yīng)通過離子配體的選擇來實(shí)現(xiàn)，酰胺基和磷酸基必須等摩爾引入聚合物。

分子印跡型

借助于作為成孔劑的惰性溶劑，交聯(lián)劑可將自組裝官能單體和靶分子聚合在一起形成分子印跡聚合物。切除靶分子后，空穴可識(shí)別藥物的空間特征并選擇性地結(jié)合。例如，應(yīng)用偶氮二異丁腈（AIBN，啟動(dòng)子）可誘發(fā)二乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA，交聯(lián)劑)、異丁烯酸（MAA，增加載藥量官能單體）或甲基異丁烯酸（官能單體）、HEMA、馬來酸噻嗎洛爾（模板）聚合。該模型藥物在生理鹽水、pH7.4磷酸鹽緩沖溶液和人工淚液的釋放符合Fickian動(dòng)力學(xué)。

應(yīng)用交聯(lián)劑N,N-二乙基丙烯酰胺（DEAAM）和EGDMA將MAA、馬來酸噻嗎洛爾在室溫下紫外線照射也可形成分子印跡聚合物，聚合后洗脫藥物分子。與未印跡水凝膠相比，印跡水凝膠浸漬于該模型藥物溶液時(shí)能吸收更多的藥物分子，表明印跡后能顯著改善水凝膠對(duì)藥物的親和力。

近年來，分子印跡水凝膠作為釋藥載體的研究已成為熱點(diǎn)，但某些問題仍較為棘手。比如，模板分子和官能單體的最大載藥量有限；釋藥后隱形鏡片發(fā)生變形；釋放過程難以控制等。

目前全球約有1億人配戴隱性眼鏡來矯正視力，且其數(shù)量呈指數(shù)增長(zhǎng)，將隱性鏡片作為眼科給藥的裝置無疑市場(chǎng)潛力巨大。理想的釋藥隱形鏡片應(yīng)滿足下列條件：載藥達(dá)到延緩藥物釋放的有效量；可控的零級(jí)釋放；釋藥過程鏡片形狀可維持，透光度穩(wěn)定；貯存和運(yùn)輸過程中較穩(wěn)定；無突釋效應(yīng)；淚液藥物濃度介于最小有效濃度和最大安全濃度之間；氧氣和二氧化碳的通透性、鏡片厚度在可接受范圍內(nèi)。相信在不久的將來，隱性鏡片也會(huì)成為藥物傳遞系統(tǒng)家族中的出色成員。