美國以基因療法治帕金森癥進(jìn)行首期臨床試驗(yàn)

美國獨(dú)立電視制片人克萊因日前充當(dāng)了一只科學(xué)研究的“猴子”，成為首名接受基因療法試驗(yàn)的帕金森癥患者。

據(jù)《紐約時(shí)報(bào)》報(bào)道，55歲的美國獨(dú)立電視制片人克萊因，于8月18日在紐約長老會醫(yī)院動手術(shù)。手術(shù)持續(xù)約5個(gè)小時(shí)，克萊因的頭蓋骨頂部被鉆出一個(gè)硬幣大小的孔，研究人員隨后用一根頭發(fā)絲粗細(xì)的微小導(dǎo)管，將由病毒載體攜帶的約35億個(gè)治療基因副本注入他的腦中。

克萊因在手術(shù)過程中保持清醒狀態(tài)，甚至不時(shí)與醫(yī)生和護(hù)士開著玩笑，問自己的頭是不是很硬。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人韋爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院的卡普利特博士說，新試驗(yàn)重點(diǎn)不在治療帕金森癥，而是想評估基因療法的安全性?？ㄆ绽嘏c他的同事們認(rèn)為，基因療法也許可以為治療帕金森癥開辟新途徑。他們設(shè)計(jì)的基因療法主要針對一種名為Gaba的化學(xué)物質(zhì)。據(jù)悉，這種物質(zhì)的缺乏會導(dǎo)致大腦的某些區(qū)域過度活躍。

12名帕金森癥重患者參加基因療法首期臨床試驗(yàn)

共有12名帕金森癥重患者，包括克萊因在內(nèi)，參加基因療法的第一期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)獲得美國食品與藥物管理局的批準(zhǔn)。

但一些專家對卡普利特等的新試驗(yàn)持質(zhì)疑態(tài)度。他們擔(dān)心，基因療法有可能給患者帶來意想不到的副作用，病毒載體也許會擴(kuò)散并損傷大腦其他區(qū)域，或引發(fā)免疫反應(yīng)而導(dǎo)致大腦發(fā)炎。

不過，首先接受試驗(yàn)的克萊因倒是想得開。研究人員事先已向他說明了可能存在的各種風(fēng)險(xiǎn)，但克萊因表示，他樂意做一只科學(xué)研究的“猴子”。

近10多年來，作為一種糾正存在缺陷的基因的技術(shù)，基因療法在許多國家，特別是西方發(fā)達(dá)國家中成為研究和試驗(yàn)的熱點(diǎn)。隨著人類遺傳學(xué)的發(fā)展，研究人員認(rèn)識到，人類最基本的遺傳單位是染色體上的基因，而基因是“制造”和“操縱”人類機(jī)體的藍(lán)圖，它指揮著細(xì)胞合成人類生命的基礎(chǔ)——蛋白質(zhì)。但當(dāng)基因發(fā)生變化時(shí)，其編碼的蛋白質(zhì)不能履行自己正常的功能，這種情況下可能會出現(xiàn)疾病。

研究人員經(jīng)多年努力找到糾正缺陷基因多種方法

經(jīng)過多年的研究，研究人員尋找到了多種糾正缺陷基因的方法，其中最普遍的方法是將正常的基因插入基因組非特定的位置，以取代有缺陷（也稱為失效或致?。┑幕?。在這種方法中，研究人員通常會利用被稱作傳病媒介的載體，將正?；蛑委熁蜻f送到病人的目標(biāo)細(xì)胞中。

目前最常見的傳病媒介是，已被人為改變攜帶了人體正常脫氧核糖核酸（DNA）的病毒。病毒在漫長的進(jìn)化過程中，形成了一套獨(dú)特的方式，以將本身的基因遞送到人體細(xì)胞中，致使人體發(fā)病。研究人員試圖除去病毒基因組中導(dǎo)致人體患病的基因，并加入治療基因，然后利用病毒遞送基因的特殊能力醫(yī)治人類疾病。

當(dāng)病毒性傳病媒介在抵達(dá)目標(biāo)細(xì)胞（如肝或肺細(xì)胞）后，它便將攜帶的治療人類基因的遺傳物質(zhì)“卸下”，留在目標(biāo)細(xì)胞中。按照治療基因發(fā)出的遺傳指令，細(xì)胞會開始產(chǎn)生具有相應(yīng)功能的蛋白質(zhì)，從而恢復(fù)目標(biāo)細(xì)胞的正常功能。通常，用于基因療法傳病媒介的病毒類型包括：逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、腺相關(guān)病毒（AAV）和皰疹單式病毒。不同的病毒在人體中攻擊的目標(biāo)各不相同，因此它們在作為傳病媒介時(shí)，攜帶的治療基因和目標(biāo)細(xì)胞也不盡相同。

當(dāng)然，除利用傳病媒介遞送治療基因治療疾病的方法外，還有其他幾種非病毒遞送基因的方法供研究人員選擇。其中最簡單的方法是直接向目標(biāo)細(xì)胞“注入”治療性脫氧核糖核酸，然而這種方法應(yīng)用范圍十分有限，原因是它只適用于少數(shù)人體組織，但卻需要大量的脫氧核糖核酸。目前，研究人員在嘗試將一條人造染色體或者稱第47條染色體注入目標(biāo)細(xì)胞中。這條人造染色體將與人體細(xì)胞中的23對（46條）染色體并存，但不影響它們的工作或引起它們發(fā)生突變，同時(shí)也不會受到人體免疫系統(tǒng)的攻擊。研究人員希望能將人造染色體作為一個(gè)大的傳病媒介，攜帶大量的遺傳密碼。這種方法目前存在的問題是，將如此之大的分子遞送到目標(biāo)細(xì)胞的核內(nèi)十分困難。

基因療法理論上可行但實(shí)踐中遇到不少困難

盡管基因療法從理論上講具有很強(qiáng)的可行性，但在實(shí)踐中卻遇到了不少的困難。

美國首例基因療法臨床試驗(yàn)開始于1990年，至今沒有取得明顯的效果。1999年，18歲的杰斯·格爾辛格接受試驗(yàn)性基因療法治療鳥氨酸轉(zhuǎn)羧酶缺乏癥時(shí)，在治療的第4天由于多器官停止工作而去世。據(jù)稱，用作傳病媒介的腺病毒引起人體免疫系統(tǒng)的強(qiáng)烈反應(yīng)，是導(dǎo)致杰斯死亡的原因。

今年1月份法國一例以失敗而告終的基因療法試驗(yàn)，讓基因療法研究遭受到最為嚴(yán)重的打擊。一名患X染色體相關(guān)嚴(yán)重綜合免疫缺乏疾?。╔－SCID，俗稱“泡泡嬰兒綜合癥”）的男孩在接受基因療法試驗(yàn)后，出現(xiàn)了同白血病類似的疾病。去年8月，一名患同樣疾病的男孩在接受試驗(yàn)性基因治療后出現(xiàn)了相同的情況。

在第二例試驗(yàn)失敗后，為慎重起見，美國食品與藥物管理局立即采取措施，暫時(shí)中斷了在美國所有利用逆轉(zhuǎn)錄病毒作為傳病媒介在血液干細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行基因治療的試驗(yàn)。

今年2月底，食品與藥物管理局下屬的BRMAC委員會召開會議，討論是否能在有相應(yīng)安全保障的前提下，允許對威脅人類生命的疾病進(jìn)行一些逆轉(zhuǎn)錄病毒基因治療試驗(yàn)，但是食品與藥物管理局尚沒有對此給予答復(fù)。目前，美國基因療法仍然處于試驗(yàn)階段，食品與藥物管理局沒有批準(zhǔn)任何人類基因治療的產(chǎn)品上市。

研究人員發(fā)現(xiàn)，有不少因素影響了基因療法治療遺傳疾病的效果，其中包括基因療法自然生命短，人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)強(qiáng)烈、病毒傳病媒介存在的問題和多基因疾病。

具體來說，治療性脫氧核糖核酸不易“融入”基因組以及許多細(xì)胞的快速分裂這兩方面的問題，導(dǎo)致基因療法無法取得長久的治療效果，病人不得不多次接受治療；人體免疫系統(tǒng)對“入侵者”的強(qiáng)烈反應(yīng)影響了基因療法的有效性，同時(shí)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)導(dǎo)致病人重復(fù)接受基因療法的難度加大；病毒傳病媒介會給病人帶來潛在的危害，如毒性、免疫及炎癥反應(yīng)。

此外，人們擔(dān)心傳病媒介在進(jìn)入人體后也許會重新恢復(fù)致病的活力；對單基因變異引起的疾病來說，基因療法是最有效的方法。但實(shí)際上，人體許多疾病是由多基因變異引起的，因此單基因療法難以奏效。

也許有一天，研究人員堅(jiān)定的信念和不懈的努力能夠?qū)⒒虔煼ㄓ糜谌祟惣膊〉念A(yù)防和治療，讓那些攜帶缺陷基因生活在隨時(shí)出現(xiàn)病癥陰影下的人們從痛苦中徹底解放出來。