葡萄球菌的耐藥特點及抗菌藥物的應用

隨著人們大量使用抗菌藥物，細菌的耐藥率也不斷上升。葡萄球菌是臨床常見的致病菌，也是主要的醫(yī)院感染菌之一，其中金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是最常見的致病葡萄球菌?，F(xiàn)在，臨床分離的金黃色葡萄球菌90％對青霉素耐藥；耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌的分離率也很高。筆者通過對耐藥葡萄球菌的耐藥性、耐藥機制及抗菌藥物的應用對策進行綜述，為臨床同行合理使用抗菌藥物提供參考。

細菌的耐藥機制

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）對所有的β－內(nèi)酰胺類藥物，包括含酶抑制劑和碳青霉烯類藥物耐藥，并常對氟喹諾酮類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素和四環(huán)素耐藥。其耐藥機制主要是因為MRSA多了1個青霉素結(jié)合蛋白PBP2α。MRSA所特有的PBP2α不但與β－內(nèi)酰胺類抗生素的親和力極低，而且具有其他高親合力青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的功能。當其他PBPs，被β－內(nèi)酰胺類抗生素抑制而不能發(fā)揮作用時，PBP2α可替代它們完成細菌細胞壁的合成，從而使細菌得以生存。從基因水平看，PBP2α是染色體上的mecＡ基因，它決定MRSA對β－內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性，且可被β－內(nèi)酰胺酶調(diào)節(jié)基因系統(tǒng)調(diào)節(jié)，但其耐藥水平的高低則受染色體上的輔助基因調(diào)控。耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS），包括耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)，與MRSA的耐藥性及耐藥機制相似。在MRCNS中，MRSE耐藥菌居首位，其次為耳葡萄球菌和溶血葡萄球菌。許多藥敏試驗及臨床試驗證明，上述耐藥菌對萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧均敏感。此外，體外藥敏試驗雖然顯示利福平也具有良好的抑菌率，但臨床療效不甚滿意。

對糖肽類敏感的金黃色葡萄球菌轉(zhuǎn)變?yōu)椴幻舾械臋C制

由于糖肽類抗生素的廣泛使用，1997年日本在世界上首次報道發(fā)現(xiàn)了在上述耐藥的金黃色葡萄球菌中，對萬古霉素敏感的金黃色葡萄球菌。為了在耐藥金黃色葡萄球菌感染時，準確而有效地應用萬古霉素，我們首先就應了解金黃色葡萄球菌對糖肽類藥物敏感性降低的機制，以防止因為錯誤地濫用萬古霉素而出現(xiàn)完全耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌（GRSA）。國外有專家經(jīng)過實驗研究認為：出現(xiàn)GRSA是由于，原本對糖肽類抗生素敏感的金黃色葡萄球菌（GISA）細胞壁結(jié)構(gòu)改變，細胞壁中的未?；被嵩黾?，使其結(jié)合萬古霉素能力增加，阻礙了萬古霉素進入胞質(zhì)活性部位，從而逃避了萬古霉素的作用，細菌因此而仍就能夠緩慢生長。這些GISA就轉(zhuǎn)變?yōu)镚RSA，專家因此而提出了“藥物捕獲”的耐藥機制。國外還有專家，在實驗室用萬古霉素平板篩選對萬古霉素耐藥性越來越高的菌落時發(fā)現(xiàn)，GRSA菌株的PBP2α量明顯比MRSA增多。他們由此推測，GISA菌株上增加的PBP2α能與萬古霉素競爭結(jié)合肽聚糖前體的靶位，從而抑制萬古霉素活性。

對金黃色葡萄球菌感染的抗生素臨床應用

在臨床上，GISA感染可選用萬古霉素與其他抗生素聯(lián)合治療，如利福平、阿米卡星或第4代氟喹諾酮類抗菌藥物。近年來，醫(yī)學界對糖肽類抗生素與β－內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用的研究較多。國外有專家研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素加氨芐西林－舒巴坦聯(lián)合應用，能增高對GISA的抗菌活性。目前，人們對糖肽類抗生素與β－內(nèi)酰胺類抗生素協(xié)同作用機制還不十分清楚，推測可能與它們分別作用于細胞壁生物合成的不同環(huán)節(jié)有關(guān)。但是，需要注意的是兩者聯(lián)用對MRSA無協(xié)同作用。國外有專家通過實驗室測定，確定了4種新型抗生素對GISA菌株有殺滅作用。它們是：LY333328（一種新的糖肽類抗生素）、達福普?。樟Γㄦ滉柧仡悾?、Linezolid及SCH227899。然而，盡管這四種新型抗生素對GISA有一定的殺菌作用，但其在臨床有效性和安全性方面尚待科學的臨床試驗提供依據(jù)。

目前，國內(nèi)尚無GRSA感染的報道，因此預防其發(fā)生顯得尤為重要，這就需要我們醫(yī)生能夠合理使用萬古霉素。在臨床上，萬古霉素的使用應局限于：由耐β－內(nèi)酰胺類抗生素細菌引起的嚴重感染；對β－內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生嚴重過敏的患者；因抗生素應用引起相關(guān)結(jié)腸炎選用甲硝唑又失敗時。在下列情況中，對萬古霉素可選用，但要特別限制使用：外科預防，僅用于對β－內(nèi)酰胺類抗生素嚴重過敏者；中性粒細胞減少患者發(fā)熱時的經(jīng)驗療法；僅用作初期有證據(jù)為革蘭氏陽性菌引起的感染；預防導管寄生菌或耐甲氧西林葡萄球菌寄生菌。

耐藥葡萄球菌所致感染是臨床治療的棘手問題，而抗生素的不合理使用是耐藥菌產(chǎn)生的重要因素。因此，了解細菌耐藥特點并根據(jù)藥敏結(jié)果合理地使用抗生素，對于提高耐藥菌所致感染的治愈率及防止新的耐藥菌產(chǎn)生及流行有重要意義。