帕金森病藥物治療研究的進(jìn)展

帕金森病（PD）是發(fā)生于老年人的一種慢性變性腦病，是最常見的腦病之一。本文所簡述的藥物療法分為5類：基因療法，激動(dòng)劑，拮抗劑和抑制劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子和其它藥物。

1．基因療法

推During等報(bào)道，已證實(shí)表達(dá)人酪氨酸羥化酶（TH）的芳族氨基酸脫羥酶（AADC）基因的1種腺相關(guān)病毒（AAV）載體可顯著提高293（人胚腎）細(xì)胞的多巴胺（DA）產(chǎn)量。AAV載體用于轉(zhuǎn)染6只已用神經(jīng)毒素原MPTP處理而無癥狀，但DA缺失的猴的紋狀體細(xì)胞。立體定向注射AAV載體后134日，紋狀體細(xì)胞對載體編碼的TH有免疫反應(yīng)。隨后，在6只DA較嚴(yán)重缺失的PD猴中又進(jìn)行了I次實(shí)驗(yàn)。2.5個(gè)月后，在注射部位附近，經(jīng)

TH／AADC處理的猴的紋狀體DA濃度增高。研究結(jié)果表明對猴神經(jīng)元的成功轉(zhuǎn)染有生化表型效應(yīng)而無明顯毒性。

2．激動(dòng)劑

2.1據(jù)Battaglia等報(bào)道,通過2族促代謝谷氨酸受體選擇性激動(dòng)劑（2R，

4R）-4-個(gè)氨基吡咯烷-2，4-二羧酸調(diào)諧體內(nèi)突融前谷氨酸能神經(jīng)傳遞，可減少紋狀體內(nèi)谷氨酸神經(jīng)傳遞。使用mGluRs激動(dòng)劑可能具有長期治療PD的意

2.2硫丙麥角林

Gomez－Vargas等研究了硫丙麥角林（per-golide）清除自由基的作用和抗氧化活性。采用電子自旅共振檢測了pergolide抑制NO的作用。Pergolide的這些性質(zhì)具有保護(hù)DA能神經(jīng)元的作用。

Amano等對“在應(yīng)用DA受體激動(dòng)劑的時(shí)代，是否仍必須以立體走向手術(shù)治療PD”提出質(zhì)疑。他們總結(jié)了以

pergolide治療55例患者的經(jīng)驗(yàn)。每例患者用藥日劑量為5～900μg和0.64～l.05μg/kg，與卡比多巴配伍投藥給29例男性和26例女性患者。治療時(shí)間為2年3個(gè)月。即使在疾病進(jìn)展期，小劑量Pergolide與卡比巴聯(lián)用也能有效地治療PD而無副作用。55例患者無一需行手術(shù)治療。

2.3普拉克索

Pietcey指出，普拉克索（pramipexole）是非麥角類激動(dòng)劑。Pramipexole受體的相互作用在幾方面與麥角類激動(dòng)劑不同。（1）它對DAD2亞族（Subfamily）受體（D2，D3和D4受體）有高度選擇性，與腎上腺素能或5－HT優(yōu)受體幾乎役有相互作用。（2）它對D3受體有優(yōu)選親和力。在治療PD的運(yùn)動(dòng)和精神綜合征時(shí)有突出療效。（3）它對DAD2亞族受體有完全內(nèi)在的活性。通過抑制DA代謝，抗氧化效應(yīng)和激動(dòng)活性，本藥可提供補(bǔ)經(jīng)保護(hù)作用

3．抑制劑和拮抗劑

3.1右甲嗎喃

Metman等認(rèn)為鎮(zhèn)咳藥右甲嗎喃（dex-tromethornhan，DM）是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。在進(jìn)展期PD患者中研究了DM對L-多巴所致運(yùn)動(dòng)障礙和波動(dòng)的療效。在逐漸增加給藥劑量時(shí)，18例患者中有6例報(bào)告，由他們選擇的DM最佳劑量（60～120mg/日）有滿意療效。這6名患者參加了這項(xiàng)雙盲安慰劑對照研究。研究分兩次進(jìn)行，每次1周。每次研究的最后1天，每20分鐘評定一次運(yùn)動(dòng)等級（motor

ratings），共持續(xù)8小時(shí)，以UPDRS（unified Parkinson’s Disease

RatingScale，統(tǒng)一帕全森病評分）評價(jià)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和舊常生活法動(dòng)（ADL）。根據(jù)醫(yī)生評分測試，運(yùn)動(dòng)障礙分別改后25％和40％而未減退L-多巴的藥效。運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥和ADL評分也明顯提高。雖然用DMA療的患者過少，研究結(jié)果仍表明：有助于抑制谷氨酸能傳遞的NMDA受體持抗劑可改善L-多巴所致造前并發(fā)癥。

3.2金剛烷胺

Metman等認(rèn)為金剛烷胺（amantadine）也是NMDA受體拮抗劑，研究了amantadine對L-多巴所致靈長動(dòng)物和PD患者的異動(dòng)癥。18名進(jìn)展期PD患者參加了雙盲安慰劑對照試驗(yàn)。以患者日記和UPDRS記錄運(yùn)動(dòng)障礙和波動(dòng)癥。在完成試驗(yàn)的14例患者中，與安慰劑對照，ainahtadine

緩解異動(dòng)癥程度過60％而不減退L-多巴的藥效。D服L-多巴所致波動(dòng)癥也有所改善。研究結(jié)果表明，amantadine作為L-多巴的佐劑可明顯改善運(yùn)動(dòng)反應(yīng)并發(fā)癥。

3.3nipradilol

據(jù) Yoshii等報(bào)道，nipradilol(3-硝酸

3.4-二氫-8-[2-羥基-3-（1-甲乙基）氨基]-2H-1-苯并吡喃-3-醇）是具有硝酸甘油樣血管擴(kuò)張效應(yīng)的新型β-阻滯劑。在20名自發(fā)性震顫（ET組）和20名PD（PD組）患者中研究了niPradilol治療震顫的效應(yīng)和安全性。全部患者日服nipradilol

6mg共8周，治療開始后2-4周內(nèi)，震顫癥狀緩解。被評為“一般有效”和“略微有效”的患者分別達(dá)到42.5％和

87.5％。ET組的有效率高于PD組。

4.神經(jīng)營養(yǎng)因子

據(jù)Walker等報(bào)道，原癌基因Ret是膜相關(guān)受體蛋白酪氨酸激酶，最近被證實(shí)是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）受體復(fù)合物。GDNF可用于治療PD。他們檢驗(yàn)了正常的和PD患者的SN組織切片，以測定黑質(zhì)（SN）中的Ret表達(dá)模式，以及在PD患者存活的DA能神經(jīng)元中觀察到Ret的連續(xù)表達(dá)。還應(yīng)用小神經(jīng)膠質(zhì)形態(tài)學(xué)方法檢測Ret表達(dá)，以免疫印跡償分析人YHP－1巨噬細(xì)胞系證實(shí)小神經(jīng)膠質(zhì)的Ret表達(dá)。

5.粗黑激素

據(jù) May等報(bào)道，小劑量

6-羥基多巴胺（6-OHDA）引致PC12細(xì)胞凋亡，據(jù)信PC12細(xì)胞是研究PD的理想實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。自由基?-O-HDA損傷細(xì)胞。據(jù)信褪黑激素（melatonin）的功能是：（1）是高效內(nèi)源性自由基清除劑；（2）提高mRNA水平，增強(qiáng)幾種抗氧化酶的活性；

（3）抑制其它幾種組織的細(xì)胞凋亡。這種激素可防止6－OHDA引致PC12細(xì)胞凋亡、此藥無副作用易于通過血液屏障。此藥在用于治療PD和其它神經(jīng)變性病時(shí)，可能具有很高的臨床價(jià)值，但仍需深入研究其作用機(jī)制。