妊娠期再生障礙性貧血的診斷及治療

作者：陳素文 黃醒華 劉曉利

關(guān)鍵詞：妊娠期再生障礙性貧血(pregnancy associated aplastic ane-mia,PAAA)；診斷；治療

妊娠期再生障礙性貧血(pregnancy associated aplastic ane-mia,PAAA)是指患者既往無貧血病史，僅在妊娠期發(fā)生的再生障礙性貧血，是一種十分罕見而又嚴(yán)重的疾病。患者表現(xiàn)為妊娠期的血象減少和骨髓增生低下，而妊娠前和妊娠終止后血象正常。1888年Ehrlich報(bào)道了第1例再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)，而此例即發(fā)生于妊娠期，以后陸續(xù)有所報(bào)道。由于病例數(shù)量很少，PAAA的病因尚不明確，診斷及治療這類患者的臨床經(jīng)驗(yàn)也有限。

一、PAAA的病因和發(fā)病機(jī)理

PAAA病因不明。有文獻(xiàn)報(bào)道，既往有AA史未被發(fā)現(xiàn)，妊娠后病情加重才檢出［1］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示雌激素對骨髓無抑制作用，甚至妊娠時(shí)有許多因素促進(jìn)骨髓增生。多數(shù)作者認(rèn)為，妊娠可能是AA的誘因之一［2］，主要因?yàn)橛行┌l(fā)生在妊娠期的AA患者在分娩后其貧血癥狀緩解。也有些作者認(rèn)為，只是一種巧合［3］，因?yàn)榕c妊娠的總數(shù)相比，合并AA的病例數(shù)很少。

20多年來，描述PAAA的報(bào)道已不少見［3，4］。近年來報(bào)道的3例反復(fù)出現(xiàn)在妊娠期的骨髓增生不良［2，5］以及2例純紅細(xì)胞再生障礙性貧血［6］，患者每次妊娠時(shí)均出現(xiàn)骨髓抑制而非妊娠期未發(fā)現(xiàn)任何異常。還有文獻(xiàn)報(bào)道，AA緩解期因妊娠而出現(xiàn)血細(xì)胞減少的患者，也常常隨著妊娠終止而使癥狀得到緩解［7］。以上病例均提示骨髓造血障礙與妊娠相關(guān)，并有可能是一組相關(guān)的疾病，有其特殊的發(fā)病機(jī)理。

再生障礙性貧血的病因主要為病毒感染、化學(xué)因素、物理因素等。目前，PAAA的確切病因尚不清楚，可能的原因有：(1)激素影響：在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，藥理學(xué)劑量的雌激素可以對狗產(chǎn)生嚴(yán)重的骨髓抑制。AA與雪貂的動(dòng)情期有關(guān)［8］。然而，對于人類，沒有證據(jù)表明生理劑量的雌性激素能抑制骨髓造血。Lowenstein對200例正常妊娠女性的研究表明，妊娠期骨髓增生活躍。紅細(xì)胞生成增加受紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)的控制，胎盤泌乳素使EPO增加，而高水平的雌激素則對其有抑制作用［9］。Fleming也提出，EPO與胎盤泌乳素失衡有關(guān)［10］。(2)免疫機(jī)理：有些患者在1次妊娠中發(fā)病，而在其后的妊娠中可能正常，可能是因?yàn)椴煌目乖鸵鹉阁w抑制造血的免疫反應(yīng)不同所致［11］。PAAA時(shí)血小板減少明顯，可能因?yàn)檠“鍞?shù)量及功能對免疫影響的反應(yīng)不同所致。(3)造血微環(huán)境改變：雖然PAAA患者的造血抑制是可逆的，但造血干細(xì)胞數(shù)量少或功能差仍是事實(shí)，在其他因素影響下可出現(xiàn)再生障礙性貧血表現(xiàn)，其確切機(jī)理尚待從骨髓培養(yǎng)、造血因子水平、免疫學(xué)以及妊娠期內(nèi)分泌改變等方面進(jìn)一步的研究。

二、PAAA的診斷

1.病史：既往無貧血史、無不良環(huán)境和有害物質(zhì)接觸史，僅在妊娠期出現(xiàn)的AA。表現(xiàn)為妊娠期的血象減低和骨髓增生低下，而妊娠前及妊娠終止后的血象是正常的。

2.臨床表現(xiàn)：臨床上主要表現(xiàn)為不明原因的、進(jìn)行性加重的、不易治愈的貧血，可在孕期的各階段發(fā)病，初期可無癥狀，輕度的貧血往往被忽略。隨著貧血的加重，患者會(huì)出現(xiàn)牙齦出血、鼻出血、皮下出血點(diǎn)及紫癜等，嚴(yán)重者感全身乏力、頭暈、頭疼和反復(fù)感染。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查：因PAAA是妊娠期發(fā)生的AA，其檢查同AA。外周末梢血檢查呈現(xiàn)全血細(xì)胞減少，主要特點(diǎn)是血小板的減少最為明顯。但確診必須有賴于骨髓穿刺涂片檢查。還應(yīng)應(yīng)用血液學(xué)診斷手段，除外其他全血減少或骨髓造血障礙性疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征等。早期行溶血試驗(yàn)(Coomb′s試驗(yàn)、Ham′s試驗(yàn)、Rous試驗(yàn)、蛇毒因子溶血試驗(yàn))，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測外周血細(xì)胞或骨髓單個(gè)核細(xì)胞(CD55、CD59)，檢測血小板抗體，可以明確診斷。

三、PAAA對母嬰的影響

PAAA對母嬰都有嚴(yán)重影響。孕婦易發(fā)生全身出血傾向如皮膚紫癜、外出血、嚴(yán)重的顱內(nèi)出血及臟器出血、白細(xì)胞降低、反復(fù)感染、嚴(yán)重貧血可造成心功能衰竭等。臨床上造成孕婦死亡的原因是顱內(nèi)出血、心功能衰竭及嚴(yán)重感染所致敗血癥。胎兒易發(fā)生宮內(nèi)缺氧、宮內(nèi)生長遲緩、早產(chǎn)及胎死宮內(nèi)。盡管隨著新生兒疾病治療水平的提高，PAAA孕婦分娩的新生兒存活率已經(jīng)提高，但與該疾病相關(guān)的死亡率仍然很高，主要是由于感染和出血［12］。對新生兒的危險(xiǎn)主要有：(1)胎兒畸形。由于孕婦用藥(免疫抑制劑)所致；(2)感染的危險(xiǎn)增加。由于母體粒細(xì)胞數(shù)目下降所致，同時(shí)與宮內(nèi)感染有關(guān)的新生兒問題增加［13］；(3)出血危險(xiǎn)。因受母體血小板減少的影響，胎兒血小板計(jì)數(shù)下降；(4)早產(chǎn)［7］、低體重兒危險(xiǎn)增加。可能與孕婦貧血程度及免疫治療有關(guān)［2，13］；(5)貧血和血小板減少癥。輸注全血和血小板［4，13］時(shí)，孕婦體內(nèi)抗血小板抗體的介導(dǎo)作用。

四、PAAA的治療

隨著骨髓移植(bone marrow transplantation,BMT)、抗淋巴細(xì)胞蛋白(antilymphocyte globulin，ALG)或抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)及環(huán)孢菌素、胎兒造血干細(xì)胞輸注、集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)的應(yīng)用，以及支持治療水平的提高，近年來，AA的治療有了很大發(fā)展。年齡低于50歲的患者可以選擇BMT，其長期生存率達(dá)70%～80%［14］。若不能得到適宜的骨髓供者，應(yīng)用ATG和(或)環(huán)孢菌素，可以使大約50%的患者獲得長期生存［14］。但妊娠期間不能進(jìn)行BMT，因?yàn)橐浦睬耙种泼庖呦到y(tǒng)的預(yù)處理對正在發(fā)育的胎兒有害［15］。

PAAA治療的關(guān)鍵是要兼顧母嬰情況，包括疾病本身的治療和對胎兒情況的監(jiān)測。PAAA發(fā)病的階段和患者的愿望也必須考慮。治療方案包括對孕婦的支持治療、刺激造血和終止妊娠。

1.終止妊娠：盡管對是否終止妊娠有爭議［4］，但大多數(shù)作者認(rèn)為，PAAA出現(xiàn)于妊娠早期時(shí)應(yīng)終止妊娠，如果沒有自發(fā)緩解的征象，要盡早對有條件的患者行骨髓移植。否則，輸血次數(shù)增加會(huì)使BMT成功率下降。如患者拒絕終止妊娠或者妊娠后半期發(fā)病，要盡量延長妊娠持續(xù)時(shí)間，直至能夠保證胎兒存活［7］。如果孕婦的狀況不能通過血液制品治療維持，或者因病情惡化而需要在預(yù)產(chǎn)期前行骨髓移植時(shí)，要提前終止妊娠。孕期要根據(jù)母嬰情況來決定分娩方式及時(shí)機(jī)。只有孕婦紅細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.2×106/L、血紅蛋白＞35g/L，才有可能分娩正?；顙?。孕晚期要加強(qiáng)對胎兒的監(jiān)測，有異常情況隨時(shí)準(zhǔn)備結(jié)束妊娠，結(jié)束妊娠的時(shí)機(jī)選擇在血紅蛋白＞70g/L，血小板計(jì)數(shù)＞50×106/L以上及有血源時(shí)。有關(guān)分娩方式，陰道分娩優(yōu)于剖宮產(chǎn)，感染和出血等并發(fā)癥發(fā)生率低。當(dāng)存在嚴(yán)重的血小板減少時(shí)，如果需要實(shí)施剖宮產(chǎn)，術(shù)前應(yīng)予成分輸血，提高血小板數(shù)目，術(shù)中準(zhǔn)備充足血源以備急用，同時(shí)麻醉必須要充分，以避免疼痛導(dǎo)致的收縮壓升高而引起顱內(nèi)出血［12］。

2.ALG、ATG及環(huán)孢菌素：ALG、ATG及環(huán)孢菌素是治療AA的有效藥物，但是有嚴(yán)重的副作用［1］。ALG、ATG為免疫抑制劑，可能會(huì)導(dǎo)致胎兒生長遲緩［16］。Aichison報(bào)道，1例PAAA在妊娠晚期應(yīng)用ALG后胎兒沒有明顯損傷，但是還缺乏更多臨床資料的積累。如果患者在2～3個(gè)月內(nèi)不可能分娩，除了支持治療外，似乎可以考慮聯(lián)合應(yīng)用ATG［7］。近年來環(huán)孢菌素用于AA的治療，取得了良好的療效，尚未見到用于PAAA的報(bào)道。

3.血液制品：妊娠期間，推薦紅細(xì)胞輸注使血紅蛋白水平不低于80g/L，以保證胎兒正常發(fā)育。白細(xì)胞輸注的唯一指征是，明確的嚴(yán)重感染。需要密切關(guān)注的是持續(xù)、嚴(yán)重的血小板減少，因?yàn)楫?dāng)血小板計(jì)數(shù)低于20×109/L時(shí)，自發(fā)性出血的可能性顯著增加，應(yīng)進(jìn)行血小板輸注。有的病例中，大劑量靜脈輸注丙種球蛋白，可使出血傾向取得一定程度的改善［2，7］。也有人認(rèn)為γ球蛋白沒有益處［8］。

4.激素：皮質(zhì)類固醇和雄激素治療PAAA的效果有爭議［1］。妊娠女性胎兒時(shí)，禁用雄激素。有人認(rèn)為，皮質(zhì)類固醇可以縮短貧血時(shí)間，并緩解癥狀［2］。

5.CSF：近年來，基因工程技術(shù)的產(chǎn)物CSF已廣泛地應(yīng)用于AA的治療，但是在孕婦中使用的安全性尚不清楚。

6.改善微循環(huán)：東莨菪堿和一葉秋堿對AA，尤其是較輕的病例有一定的作用，未見到用于妊娠期的報(bào)道。

7.抗生素：與粒細(xì)胞減少癥有關(guān)的發(fā)熱和感染，應(yīng)使用廣譜抗生素治療。

總之，PAAA是一種臨床罕見的嚴(yán)重的疾病，與妊娠密切相關(guān)，盡管在病因和發(fā)病機(jī)理等方面還不明確，但我們要對孕期出現(xiàn)貧血的孕婦提高警惕，首先明確診斷，并加強(qiáng)對母嬰的監(jiān)測，積極治療合并癥，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)。

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