非急性腎衰為主癥的連續(xù)性腎臟替代療法臨床應(yīng)用

作者：徐虹 綜述　葉朝陽(yáng) 審校

關(guān)鍵詞：連續(xù)性腎臟替代療法(CRRT)

1　概述

連續(xù)性腎臟替代療法(CRRT)是在間歇性透析(IHD)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，因其顯示出比IHD明顯的優(yōu)越性，而被廣泛應(yīng)用于治療急性腎功能衰竭及其并發(fā)癥的危重患者。所謂CRRT是指所有緩慢、連續(xù)清除水和溶質(zhì)的治療方式。過(guò)去的十多年中，透析技術(shù)不斷發(fā)展，相繼出現(xiàn)了包括動(dòng)靜脈緩慢連續(xù)超濾(AVSCUF)、連續(xù)性動(dòng)靜脈血液濾過(guò)(CAVH)、連續(xù)性血液透析濾過(guò)(CAVHDF)、連續(xù)性動(dòng)靜脈血液透析(AVHD)等技術(shù)；隨著中心靜脈留置雙腔導(dǎo)管應(yīng)用的普及，又衍生出靜一靜脈血液濾過(guò)、(VVH)連續(xù)性靜-靜脈血液透析濾過(guò)(CVVHD)靜一靜脈緩慢連續(xù)超濾(VVSCUF)、連續(xù)性靜-靜血液透析(CVVHD)等技術(shù)。

CRRT與IHD相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：

①血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定［1］：在IHD治療中溶質(zhì)和水份迅速變化，導(dǎo)致血漿滲透壓驟然下降，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，加重或誘發(fā)急性肺水腫、腦水腫，加重腎功能損害，從而降底生存率。因此，原有嚴(yán)重心功能不全、休克或嚴(yán)重低氧血癥患者不能耐受IHD。CRRT是一種連續(xù)漸進(jìn)的治療方式，緩慢、等滲地清除水和溶質(zhì)，更符合血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性，適用于不能耐受IHD的患者。

②溶質(zhì)清除率高：IHD治療的患者血漿尿素氮(BUN)峰值波動(dòng)較大，而CRRT的BUN下降水平平穩(wěn)?；仡櫺詫?duì)比研究表明，CRRT能更好的控制氮質(zhì)水平。溶質(zhì)的清除率是由透析液流量和超濾率所決定的。假定平均尿素分布容積為40L，如果尿素清除率為18～30ml/min，那么尿素清除指數(shù)(KT/V)將在0.5～1.0d，每周7次IHD才能達(dá)到超濾率1L/h的CRRT相同的溶質(zhì)清除率。

③提供充分的營(yíng)養(yǎng)支持：IHD治療由于控制氮質(zhì)水平和水貯留狀態(tài)并非滿意，需限制蛋白質(zhì)、水分等攝入，對(duì)于危重及處于分解代謝狀態(tài)的患者，需要大量營(yíng)養(yǎng)支持，支持不夠?qū)⒅苯佑绊懘婊盥剩珻RRT能滿足大量液體的攝入，保證營(yíng)養(yǎng)支持，同時(shí)使血漿氮質(zhì)達(dá)到可接受的水平。

2　CRRT的臨床應(yīng)用

2.1　敗血癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)

嚴(yán)重細(xì)菌感染所致毒血癥、感染性休克在重癥監(jiān)護(hù)病房發(fā)病率高，死亡率為40%～80%。盡管臨床應(yīng)用大量有效抗生素治療，細(xì)菌被殺滅，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，病情卻繼續(xù)惡化。

近期研究發(fā)現(xiàn)，膿毒敗血癥的嚴(yán)重程度、死亡率與TNF、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子有關(guān)，它們可影響心肌收縮力，使組織攝氧能力下降、耗氧障礙，促進(jìn)了多器官衰竭的發(fā)生。這種過(guò)度的炎癥反應(yīng)即SIRS。

除了感染性刺激，非感染性損傷如出血性休克、胰腺炎、多發(fā)性創(chuàng)傷等，如果強(qiáng)度足夠，都會(huì)激發(fā)許多系列性或瀑布樣反應(yīng)，大量炎癥介質(zhì)表達(dá)，從而構(gòu)成對(duì)機(jī)體組織器官的繼發(fā)性損傷。因此，清除或拮抗炎性介質(zhì)被認(rèn)為是治療S IRS的重要方法。過(guò)去單一的抗內(nèi)毒素抗體、抗TNF抗體、IL-1受體拮抗體等治療對(duì)預(yù)后改善不大，不能有效地終止炎癥反應(yīng)過(guò)程。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血液凈化療法可以提高敗血癥休克動(dòng)物的心輸出量、改善心功能、動(dòng)脈血壓、肝血流量、降低血乳酸水平［2～3］。提示血液凈化對(duì)清除炎癥介質(zhì)有效。Hoffmann等［4］對(duì)16例敗血癥患者和5例健康對(duì)照行CVVHF治療。發(fā)現(xiàn)CVVHF能較好地清除血中IL-1β、IL-8、C3a、C5a等成份。同時(shí)敗血癥組濾液中還存在一種促進(jìn)TNF-α釋放的物質(zhì)，其性質(zhì)尚不清楚。

血液濾過(guò)對(duì)清除中分子量物質(zhì)效果好。目前使用的濾過(guò)膜，截流量一般為30KD、TNF分子量為17KD，但具有生物活性的TNF以三聚體的形式存在。

單體TNF多與分子量27～33KD的可溶性受體結(jié)合，因而血濾一般不能清除TNF。溶質(zhì)是否能通過(guò)濾過(guò)膜不僅與分子量有關(guān)，還受溶質(zhì)的分子構(gòu)型、極性等影響，分子量26KD的IL-6不能通過(guò)濾過(guò)膜可能與此因素有關(guān)。然而也有學(xué)者對(duì)血濾效果表示懷疑。TNF、IL-1β 等物質(zhì)半衰期短，其內(nèi)源性清除率至少分別為10～34ml/kg/h和14～45ml/kg/h，而持續(xù)血液濾過(guò)的清除率僅為10ml*kg［-1］*h［-1］，似乎對(duì)這些物質(zhì)的清除幫助不大。此外，炎癥反應(yīng)時(shí)機(jī)體除了產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)外還同時(shí)產(chǎn)生抗炎物質(zhì)如IL-1受體拮抗劑、I L-10等，它們對(duì)減輕炎癥反應(yīng)有益，而這些物質(zhì)分子量均小于30KD，很易被濾過(guò)清除，對(duì)治療不利。單純血濾用于SIRS而不伴腎衰患者尚存在爭(zhēng)議，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，固定型多粘菌素B對(duì)內(nèi)毒素、TNF、IL-6等炎癥介質(zhì)吸附效果十分明顯，使之固定于灌流柱內(nèi)，不進(jìn)入患者體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)［5］。因此血液濾過(guò)輔以血液灌流吸附技術(shù)對(duì)于減輕內(nèi)毒素血癥、清除炎癥介質(zhì)、提高生存率可能有極大的幫助。目前對(duì)于敗血癥血液凈化療法的研究，病例選擇多是已發(fā)生嚴(yán)重多器官功能衰竭的患者，因而死亡率仍很高。若能對(duì)敗血癥患者早期采取血液凈化療法，清除有害物質(zhì)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，則可預(yù)防MOF的發(fā)生，提高生存率。

2.2　充血性心力衰竭(CHF)

充血性心力衰竭是指在靜脈回流正常的情況下，由于原發(fā)的心臟損害引起的排血量減少和心室充盈壓升高，臨床上以組織血液灌流不足以及肺循環(huán)淤血和(或)體循環(huán)淤血為主要特征的一種綜合征。血液動(dòng)力學(xué)的主要改變?yōu)樾募∈湛s力降低、低血壓、組織血液灌注不足等，這些變化激發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌因素的活性，使交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺濃度升高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活，心鈉素(ANP)分泌增多，以及內(nèi)皮素、前列腺素、激肽類等多種神經(jīng)體液因子的變化。

雖然在一定程度上可代償因血液動(dòng)力學(xué)改變給機(jī)體造成的不利影響，但更重要的是加劇了血液動(dòng)力學(xué)的紊亂，從而形成惡性循環(huán)。CRRT允許緩慢和等張排除液體，有較好的血液動(dòng)力學(xué)耐受性。同時(shí)，通過(guò)血液濾過(guò)，還能清除一些不利的神經(jīng)體液因子，有可能打斷惡性循環(huán)，取得較好的療效。

Canaud等［6］對(duì)52位充血性心力衰竭、心功能Ⅳ級(jí)，腎功能正常的患者行VVSCUF治療，取得了良好的療效。39位存活者治療一個(gè)月后心功能得到了不同程度的改善。其中26位心功能恢復(fù)到 Ⅲ級(jí)，13位恢復(fù)到Ⅱ級(jí)。平均心胸比從0.68±0.15下降到0.62±0.10，胸片示肺動(dòng)脈高壓、肺淤血明顯改善。VVSCUF對(duì)鈉清除率很強(qiáng)，超濾1L液體可清除鈉150mmol。

靜脈水鈉負(fù)荷的減少使?倚氖頁(yè)溆垢納?，心肌寿~豕δ茉鑾?。Canaud未對(duì)這些患者神經(jīng)體液因子進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但他認(rèn)為，VVSCUF的良好療效除了減輕水鈉負(fù)荷外，還與神經(jīng)體液因子的清除有關(guān)，需進(jìn)一步研究?？傊瑢?duì)于常規(guī)治療無(wú)效的CHF患者，以及準(zhǔn)備接受心臟移植的患者，CRRT不失為一個(gè)良好的治療方法。

2.3　擠壓綜合征

橫紋肌的缺血、感染、過(guò)度能量消耗、直接機(jī)械損傷等都能造成橫紋肌溶解，肌紅蛋白血癥，臨床以擠壓綜合征最常見。肌紅蛋白在酸性條件下沉淀于腎小管，以及其直接的毒性作用是造成急性腎功能衰竭的主要原因。實(shí)驗(yàn)室檢查有肌紅蛋白血癥和肌紅蛋白尿、血清CPK、轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮和肌酐增高。常規(guī)治療方法為擴(kuò)容、利尿、堿化尿液。對(duì)于損傷輕、血肌紅蛋白濃度低或者損傷后自身肌紅蛋白清除率高的患者，常規(guī)治療效果好。對(duì)于血清肌紅蛋白濃度高、自身清除率低的患者，予以血液濾過(guò)，清除肌紅蛋白是十分必要的。肌紅蛋白分子量為17KD，容易通過(guò)濾過(guò)膜。

Nicolau等［7］，以豬為研究對(duì)象，靜脈內(nèi)注射肌紅蛋白后予以CAVH，超濾率為491ml/h持續(xù)6小時(shí)，肌紅蛋白清除率為總劑量的10.27±5.85%。

1990年，Wi nterberg等［8］報(bào)道了用CAVH治療7例擠壓綜合征患者的臨床研究結(jié)果，認(rèn)為CAVH對(duì)縮短腎功能恢復(fù)時(shí)間及防止并發(fā)癥有益。

Berns等［9］用同樣的方法治療一例27歲的男性患者獲得成功，其肌紅蛋白清除率達(dá)700mg/h。而Bellomo等［10］的研究中肌紅蛋白的清除率為1.8g/d。清除率的差別可能與儀器及各項(xiàng)參數(shù)的選擇不同有關(guān)。血液濾過(guò)有且于清除血中肌紅蛋白是肯定的

2.4　肝功能衰竭

暴發(fā)性肝衰竭是由于多種原因引起的急性、大量肝細(xì)胞壞死，致短期內(nèi)進(jìn)展至肝性腦病的一種綜合征。其發(fā)病機(jī)理中由抗體應(yīng)答引起的免疫復(fù)合物反應(yīng)、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用是造成肝細(xì)胞損傷的重要原因。而多種細(xì)胞因子如TNF、IL-1、IFN，炎性介質(zhì)如血小板活化因子(PAF)、白三烯(LTs)等，又是免疫損傷不斷擴(kuò)增的促進(jìn)因素。

理論上說(shuō)，血液凈化治療可望清除這些細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，以緩解肝臟病變，但缺少實(shí)踐證據(jù)。另一方面，暴發(fā)性肝衰竭患者往往在病程中出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境紊亂、腎功能不全等并發(fā)癥。血液凈化可以糾正水、電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡，為患者爭(zhēng)取肝細(xì)胞再生所需的時(shí)間。我院感染科成功地救治了1例急性重型酒精性肝炎患者，患者出現(xiàn)核黃疸、嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂，經(jīng)血液透析和濾過(guò)糾正。慢性肝功能衰竭，我國(guó)以肝炎后肝硬化最常見，肝硬化患者一旦出現(xiàn)肝腎綜合征(HR S)，病情惡化死亡率高。肝腎綜合征的發(fā)生與腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增高、血液動(dòng)力學(xué)紊亂、內(nèi)毒素血癥、血中毒性代謝產(chǎn)物濃度增高等有關(guān)。早期研究表明，肝腎綜合征透析治療效果不佳，但近來(lái)認(rèn)為早期HRS者腎功能衰竭尚屬可逆時(shí)，透析治療能取得滿意療效。

筆者曾治療1例肝炎后肝硬化脾功能亢進(jìn)，脾切除手術(shù)后肝功能失代償患者?魷諬RS2個(gè)月，經(jīng)血液凈化治療6個(gè)月病人腎衰完全恢復(fù)，透析治療能取得滿意療效。季大璽等［11］用CRRT聯(lián)合血漿置換和血液灌流治療3例肝腎綜合征患者獲得了成功。肝性腦病是肝硬化的常見并發(fā)癥，高通量的透析膜能清除中、大分子的假性神經(jīng)遞質(zhì)，可能對(duì)促進(jìn)肝昏迷神志的恢復(fù)有益?？傊珻RRT短期用于肝衰患者可改善某些癥狀，但不能替代肝臟的合成和代謝功能，病情的最終改善需要肝移植或人工肝替代治療。

2.5　對(duì)藥物的影響

CRRT選用大孔徑、高通透率的濾過(guò)膜，一般分子量小于30KD的藥物或毒物只要不與白蛋白結(jié)合，都能濾過(guò)清除。對(duì)于蛋白結(jié)合率高的物質(zhì)，血液濾過(guò)清除率低。除了濾過(guò)作用，高分子合成膜尚能吸附部分藥物，降低其血液濃度。目前已知阿米卡星、卡那霉素、妥布霉素、萬(wàn)古霉素、羧卞西林、5-氟胞嘧啶、鏈霉素、金剛胺、阿糖胞苷、氨甲喋呤等多種藥物在血液濾過(guò)中清除率高［12］。

2.6　急性腎功能衰竭(ARF)

ARF伴多臟器功能衰竭者，多存在血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，高分解代謝和容量超負(fù)荷，CRRT是最理想的治療方式，這方面已有較多文獻(xiàn)，本文不在贅述。B ellomo等［13］回顧了167例各種原因?qū)е翧RF的危重病例，其中84例接受常規(guī)透析治療(CDT)(腹膜透析或間斷血液透析)，83例予以連續(xù)血液濾過(guò)治療(ACHD)，比較24小時(shí)內(nèi)及3天后血尿素、肌酐、磷酸鹽水平，ACHD組均明顯優(yōu)于CD T組，且ACHD組保持了更好的血糖濃度。對(duì)于2～4個(gè)器官衰竭的患者，ACHD組存活率明顯高于CDT組，分別為41%、29.8%(P＜0.025)。存在4個(gè)器官衰竭者，兩組無(wú)顯著差別。雖然CRRT輔助治療ARF有許多優(yōu)點(diǎn)，仍不能完全替代IHD和腹膜透析(PD)，對(duì)于電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂嚴(yán)重的患者仍首選IHD，對(duì)于不能使用抗凝劑的患者則只能選用PD。

3　注意事項(xiàng)

CRRT技術(shù)已日趨成熟和完善，臨床應(yīng)用方便安全，曾有創(chuàng)傷后嚴(yán)重多器官功能衰竭患者連續(xù)血液透析濾過(guò)67天搶救成功的報(bào)道。但是仍應(yīng)注意以下問(wèn)題：

①透析液的選擇。用醋酸鹽透析時(shí)，伴隨血清醋酸濃度升高，常出現(xiàn)低血壓、嘔吐、頭痛等不適，稱為醋酸鹽不耐受，在老年人、糖尿病、肝功能障礙、重度貧血、應(yīng)激狀態(tài)患者更易發(fā)生。部分患者改用乳酸鹽透析癥狀能緩解，但易導(dǎo)致高乳酸血癥，加重酸中毒和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。很多研究證實(shí)，碳酸氫鹽透析有許多優(yōu)點(diǎn)，提高心血管的穩(wěn)定性，透析中不適癥狀態(tài)著減少，避免了低氧血癥，糾正代謝性酸中毒較快等，因此臨床應(yīng)用十分廣泛［14］。

②透析膜的選擇。研究表明，透析膜的生物相容性直接影響A RF的生存率。Schiff等［15］對(duì)52例手術(shù)后ARF患者進(jìn)行前瞻性研究，兩組分別選用生物相容性較好的聚丙烯晴膜(PAN)和常規(guī)銅仿膜，結(jié)果銅仿膜組透析短時(shí)間內(nèi)即出現(xiàn)血中C3a、白三烯B4(LTB4)水平升高，白細(xì)胞下降，PAN組無(wú)明顯改變。治療中，致死性敗血癥的發(fā)生率PAN 組為(4/26)，銅仿膜組為(12/26)(P=0.016)。搶救成功率PAN組為(16/26)，銅仿膜組為(9/26)(P=0.052)。研究人員認(rèn)為，銅仿膜由于其生物相容性差，與血液接觸時(shí)激活了補(bǔ)體系統(tǒng)和脂氧化酶途徑，產(chǎn)生過(guò)敏毒素，氧自由基以及各種炎癥介質(zhì)，加重對(duì)機(jī)體的損傷，影響生存率，選用具有較好生物相容性的高分子合成膜是治療成功的關(guān)鍵之一。

③補(bǔ)充氨基酸。在CAVHD治療時(shí)，透析液流量1L/h，氨基酸丟失量為12g/24h［16］，CAVH和CVVH時(shí)為3.0～8.9g/24h，因此必需使患者攝入足量的氨基酸才能達(dá)到正氮平衡。由于CRRT 能清除磷酸鹽，因此治療幾天后必須加以補(bǔ)充。

作者單位：徐　虹　(綜述)　葉朝陽(yáng)　(審校)　第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科，上?！?00003

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