冠心病心絞痛血漿標(biāo)記物研究進(jìn)展

心絞痛是冠狀動脈供血不足、心肌急劇的暫時性缺血缺氧所引起的臨床綜合征,常并發(fā)心律失常、心力衰竭、猝死等急性事件。因此，在研究心絞痛發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探求敏感性和特異性均較高的血漿標(biāo)記物，對于心絞痛診斷、危險度分層、預(yù)后判斷及治療至關(guān)重要。筆者檢索了近10年來的文獻(xiàn)資料，就反映冠心病發(fā)病機(jī)制中血管舒縮功能異常、纖溶和凝血系統(tǒng)異常及炎性反應(yīng)的血漿標(biāo)記物的研究進(jìn)展概述如下。

血栓素A2與前列腺素2（血栓素B2與6酮前列腺素F1α）

血栓素A2是由血小板微粒體合成和釋放，有強烈的促進(jìn)血小板聚集和促血管收縮的作用。前列腺素2是由血管內(nèi)皮合成，有強烈的擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集的作用。由于血栓素A2和前列腺素2在體內(nèi)的半衰期短，臨床上通常測定其代謝產(chǎn)物血栓素B2和6酮前列腺素F1α來反映它們在體內(nèi)的代謝情況。研究表明，心絞痛急性發(fā)作時，血栓素A2合成和釋放增加，血漿血栓素B2水平相應(yīng)升高，而穩(wěn)定性心絞痛患者及陳舊心肌梗死血漿血栓素B2并未增加。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作期間，主要以血栓素B2顯著升高及血栓素B2/6酮前列腺素F1α比值增高為主。

組織型纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活劑抑制物

血漿中的組織型纖溶酶原激活物主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、儲存和釋放，是纖溶過程的主要啟動因子。纖溶酶原激活劑抑制物是組織型纖溶酶原激活物的主要抑制因子。目前已發(fā)現(xiàn)3種纖溶酶原激活劑抑制物，其中纖溶酶原激活劑抑制物1（來自內(nèi)皮細(xì)胞和血小板）起著主要作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定性心絞痛患者血漿組織型纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活劑抑制物含量均顯著升高，而且均隨著不穩(wěn)定性心絞痛分級增加而增加，表明不穩(wěn)定性心絞痛存在纖溶與凝血功能異常，同時也說明組織型纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活劑抑制物共同參與了不穩(wěn)定性心絞痛病情進(jìn)展。進(jìn)一步研究表明，組織型纖溶酶原激活物含量是心肌梗死和心源性猝死的獨立危險因素。

D-二聚體

D-二聚體是血栓活化的分子標(biāo)志，也是體內(nèi)纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)志。冠心病患者血中D-二聚體的升高，提示冠脈內(nèi)有血栓形成及纖溶活性改變。研究表明，不穩(wěn)定性心絞痛患者血中D-二聚體含量增高，其含量可以反應(yīng)冠狀動脈內(nèi)血栓的含量，而且，血中D-二聚體含量隨冠脈病變程度而變化，病情越重，病變支數(shù)越多，心功能越差，D-二聚體含量則越高；穩(wěn)定性心絞痛患者血D-二聚體含量則與健康者無差異。所以，D-二聚體是難治性不穩(wěn)定型心絞痛的血清學(xué)指標(biāo)，同時也是提示患者近期預(yù)后較差的預(yù)報因子。

CD62P，CD63

CD62P，CD63為血小板活化的分子標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，急性冠狀動脈綜合征患者發(fā)病早期血CD62P，CD63均明顯高于正常對照組，說明急性冠狀動脈綜合征患者發(fā)病早期即出現(xiàn)血小板活化程度增高。研究還發(fā)現(xiàn)，急性冠狀動脈綜合征患者的CD62P，CD63與纖溶酶原激活劑抑制物1、C-反應(yīng)蛋白（C-RP）呈顯著正相關(guān)，而且隨心絞痛分級增加，CD62P，CD63與纖溶酶原激活劑抑制物1、C-RP均有增加趨勢，三者改變相一致，提示血小板活化、血栓形成過程中伴隨炎癥反應(yīng)，二者相互作用，共同參與急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生和發(fā)展。CD63，CD62P可望成為冠心病患者病情程度及預(yù)后判別的指標(biāo)之一。

內(nèi)皮素與降鈣素相關(guān)肽

內(nèi)皮素是迄今已知的最強的縮血管物質(zhì)。冠狀動脈對內(nèi)皮素1最為敏感。降鈣素相關(guān)肽是體內(nèi)最強的擴(kuò)血管物質(zhì)，具有強烈的擴(kuò)張冠脈的作用，并對缺血心肌細(xì)胞有很強的保護(hù)作用。臨床及實驗研究表明，冠心病心絞痛患者血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放內(nèi)皮素1增加，而且其水平與冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。因此，血內(nèi)皮素水平對冠狀動脈病疾發(fā)病預(yù)測和嚴(yán)重性判定具有重要的參考價值和臨床意義。血清降鈣素相關(guān)肽水平變化可以用于判斷心絞痛病情的變化。

C反應(yīng)蛋白

C反應(yīng)蛋白是白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子誘導(dǎo)的、只能由肝細(xì)胞合成的一種較為典型的急性時相反應(yīng)蛋白。研究顯示，C反應(yīng)蛋白在經(jīng)冠狀動脈造影證實的冠心病患者中血清含量是正常人的2倍，心肌梗死患者是正常人的4倍。不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)作時血清C反應(yīng)蛋白水平明顯增高，而病情穩(wěn)定后血清C反應(yīng)蛋白水平明顯降低。上述研究提示，C反應(yīng)蛋白作為一種炎癥急性相反應(yīng)物，其水平一方面反映了動脈粥樣硬化中炎癥負(fù)荷的大小，同時也反映了冠心病的嚴(yán)重程度。

白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素8

白細(xì)胞介素6是一種重要的炎性因子，具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)和促凝血的作用。研究證實，白細(xì)胞介素6與冠狀動脈粥樣硬化密切相關(guān)，而且與患者冠脈病變程度相一致。另有研究顯示，不穩(wěn)定性心絞痛組患者30天內(nèi)發(fā)生心臟不良事件的白細(xì)胞介素6水平高于31～180天內(nèi)發(fā)生心臟不良事件者，且有顯著性差異（P＜0.01），證明心絞痛患者血清白細(xì)胞介素6水平的升高提示短期預(yù)后不良，而且白細(xì)胞介素6升高的幅度與心臟不良事件發(fā)生的時間有關(guān)。白細(xì)胞介素6可作為心絞痛不良事件的發(fā)生的預(yù)報因子。

白細(xì)胞介素8是免疫和炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。多項資料顯示，急性冠狀動脈綜合征患者和穩(wěn)定性冠心病患者白細(xì)胞介素8水平均明顯增高，病情越重且血清中白細(xì)胞介素8濃度越高，因此，白細(xì)胞介素8血中水平能夠反映動脈粥樣硬化斑塊的嚴(yán)重程度和穩(wěn)定性狀態(tài)。有報道，白細(xì)胞介素8對診斷不穩(wěn)定性心絞痛的敏感性為100%，急性心肌梗死為67%。目前認(rèn)為，白細(xì)胞介素8是冠心病患者冠狀動脈病變局部炎性激活和凝血異常反應(yīng)的標(biāo)志，也是敏感的冠狀動脈病變不穩(wěn)定的信號。臨床上測定血白細(xì)胞介素8水平有助于冠心病的診斷及預(yù)后判定。

上面各項心臟標(biāo)記物對于反映冠心病病理變化、診斷急性冠脈綜合征以及判斷冠心病預(yù)后等均有著重要價值。目前，C反應(yīng)蛋白、D-二聚體等指標(biāo)已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并成為觀察病情變化、判斷疾病預(yù)后的重要手段之一。近來的研究資料表明，心臟標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用會大大提高敏感性和特異性。因此，心臟標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用的研究是今后研究的重要方向。隨著研究不斷深入，會有越來越多的心臟標(biāo)記物在臨床中得到評價，并在臨床應(yīng)用中發(fā)揮重要的作用。（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 李 軍 王 階 ）