中藥復(fù)方研究的計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)

中藥復(fù)方是一復(fù)雜的分子體系，在制劑過程中藥物之間的不同組分也隨著復(fù)雜的物理和化學變化，可能形成各種復(fù)合物，從而導(dǎo)致中藥及復(fù)方具有多靶酶、多靶點、多環(huán)節(jié)作用的特點。隨著信息時代的到來，計算機輔助藥物設(shè)計在藥物設(shè)計研究中得到廣泛的應(yīng)用，因此不妨將計算機輔助藥物設(shè)計移植于中藥復(fù)方的研究領(lǐng)域，將中藥配伍規(guī)律和作用機制的研究載入一個虛擬的世界，可能為探討中藥防治疾病的現(xiàn)代科學依據(jù)拓展一個嶄新的空間。

為藥物設(shè)計開辟虛擬空間

計算機輔助藥物設(shè)計依據(jù)對分子理化性質(zhì)如分子極性、所帶電荷、水溶性和分配系數(shù)等參數(shù)的計算分析，可以在計算機上方便快捷地建造、分析和修改分子結(jié)構(gòu)并利用三維技術(shù)實時顯示其立體結(jié)構(gòu)，計算分子能量和立體化學性質(zhì)及物理化學性質(zhì)，推算出各種低能構(gòu)象，進行構(gòu)象分析并與酶模型相結(jié)合，對藥物分子進行定量設(shè)計，并利用系統(tǒng)軟件對候選物結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，由此推斷其活性構(gòu)象，設(shè)計新的藥物分子。計算機系統(tǒng)根據(jù)軟藥原理對先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)改造，獲得候選化合物，通過系統(tǒng)軟件對分子的理化參數(shù)進行分析，確立篩選依據(jù)，獲得安全有效的藥物分子。

有望闡明中藥復(fù)方作用機制

中藥復(fù)方是由多味中藥配伍在一起，共同起到各單味藥所不能起到的作用。中藥復(fù)方配伍的化學成分不是各單味藥化學成分的簡單相加，其療效也不是各單味藥的簡單疊加，復(fù)方通過藥物成分間發(fā)生協(xié)同、制約或改性等作用來達到減毒增效的目的。闡明復(fù)方配伍的化學物質(zhì)成分以及多靶點效應(yīng)機制，是突破中藥研發(fā)現(xiàn)狀的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，也是解決中藥與國際醫(yī)藥發(fā)展趨勢接軌問題的必經(jīng)之路。隨著x射線衍射以及核磁共振等技術(shù)的發(fā)展，越來越多的生物大分子的三維結(jié)構(gòu)被測定出來，使基于受體結(jié)構(gòu)的計算機輔助藥物設(shè)計具現(xiàn)實意義，分子對接方法可謂其中的重中之重。分子對接法是基于受體大分子三維結(jié)構(gòu)來尋找先導(dǎo)化合物的重要方法，就是兩個或多個分子之間通過幾何匹配和能量匹配而相互識別的過程，也是計算機輔助藥物分子設(shè)計中最為重要的方法之一，為中藥研究提供了新思路和新方法。

在機體內(nèi)藥物分子與受體充分接近，在必要的部位相互契合、相互作用后，可通過適當?shù)臉?gòu)象調(diào)整，得到一個穩(wěn)定的復(fù)合物構(gòu)象，這是藥物分子產(chǎn)生藥效反應(yīng)的重要過程。生物大分子和藥物小分子的各種表面性質(zhì)，可用分子對接法來計算。對接計算時，將配體分子放到受體活性位點，然后按照幾何互補、能量互補以及化學環(huán)境互補的原則來實時評價配體與受體相互作用的好壞，并找到兩個分子之間最佳的結(jié)合模式。通過分子對接法確定復(fù)合物中兩個分子正確的相對位置和取向，研究兩個分子的構(gòu)象特別是底物構(gòu)象在形成復(fù)合物過程中的變化，是確定藥物作用機制、設(shè)計新藥的基礎(chǔ)。由于中藥復(fù)方的有效成分多為小分子物質(zhì)，因此借助計算機輔助藥物設(shè)計的分子對接法可闡明中藥復(fù)方作用機制，這可能是連接傳統(tǒng)中藥學與現(xiàn)代科學的紐帶。

在中藥新藥研發(fā)中的意義

用計算機輔助藥物設(shè)計的分子對接法研究中藥化學成分與靶酶的相互作用，分析中藥多靶點機制更直觀、明確，可使復(fù)方從單味藥組方進入活性物質(zhì)配伍研究的新層面。雖然這只是計算機模擬技術(shù)，但卻具有很強的理論性和科學性。利用計算機模擬方法探討中藥的作用機制，不僅可以彌補動物藥理實驗方法的缺陷，也減少了人力和物力的投入，更重要的是在中藥新藥研究領(lǐng)域，建立了全新的理念和先進的研究手段，有望使中藥現(xiàn)代化真正跨入一個寬廣的良性發(fā)展的軌道。