對(duì)含右丙氧芬鎮(zhèn)痛藥EMEA、FDA采取不同措施降低風(fēng)險(xiǎn)

麻醉性鎮(zhèn)痛藥通常是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能解除或減輕疼痛并改變對(duì)疼痛的情緒反應(yīng)，大劑量使用時(shí)可導(dǎo)致昏睡的藥物。右丙氧芬（Dextropropoxyphene）是一種用于治療急慢性疼痛的麻醉性鎮(zhèn)痛藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用與美沙酮相似，在體內(nèi)，主要與阿片μ受體結(jié)合，但鎮(zhèn)痛作用較弱，為弱效阿片類鎮(zhèn)痛藥，僅用于緩解輕至中度疼痛，幾乎無鎮(zhèn)咳作用，它是用于緩解輕度至中度疼痛最為廣泛的阿片類藥物。最常見的不良反應(yīng)包括頭昏、暈眩、鎮(zhèn)靜、惡心及嘔吐。

右丙氧芬作為處方藥已上市銷售約40年，臨床上主要作為單藥或主要與對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合應(yīng)用，劑型包括片劑、膠囊、栓劑及注射劑。最早由美國(guó)Lilly公司開發(fā)上市。

右丙氧芬有鹽酸鹽和萘磺酸鹽兩種形式，1957年，鹽酸鹽首先在美國(guó)上市，商品名達(dá)爾豐（Darvon），1971年萘磺酸鹽上市，商品名Darvon-N，兩種鹽的給藥途徑皆為口服，劑型為普通片劑和膠囊劑。在美國(guó)FDA網(wǎng)站Drugs@FDA數(shù)據(jù)庫(kù)中，兩種鹽都有相應(yīng)的單方和復(fù)方制劑，在美國(guó)市場(chǎng)上作為處方藥使用，其中萘磺酸右丙氧芬與對(duì)乙酰氨基酚復(fù)方制劑2005年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。美國(guó)藥典（USP）和歐洲藥典（EP）都收載了鹽酸右丙氧芬原料藥，USP收載了鹽酸右丙氧芬膠囊，EP收載了萘右丙氧芬膠囊。

含右丙氧芬鎮(zhèn)痛藥為弱阿片類藥

2009年6月，歐盟藥品管理局（EMEA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）基于一項(xiàng)對(duì)含右丙氧芬的藥品（dextropropoxyphene-containing）安全性及有效性的審評(píng)結(jié)果，宣布：這類藥品尤其是當(dāng)超劑量使用時(shí)有引起死亡的潛在風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)大于治療利益。建議將含右丙氧芬的藥品（dextropropoxyphene-containing）撤出（withdraw）市場(chǎng)。

EMEA表示，對(duì)于因刻意或偶然超劑量使用含右丙氧芬的藥品在歐洲各國(guó)引起致死病例，早已引起關(guān)注，盡管許多成員國(guó)對(duì)授權(quán)在本國(guó)銷售的該類藥品安全性進(jìn)行了獨(dú)立的審查，但這些審查并未達(dá)成共識(shí)，因而歐盟的部分成員國(guó)將該藥撤市，但在另一些國(guó)家仍然繼續(xù)銷售。為給歐盟各國(guó)提供保護(hù)公眾健康的一致標(biāo)準(zhǔn)，2007年11月，歐盟委員會(huì)要求EMEA對(duì)含右丙氧芬的藥品和對(duì)乙酰氨基酚的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)，并根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果決定對(duì)這些藥品上市的授權(quán)選擇采取保持、調(diào)整、暫停、撤銷措施中的哪一種處理措施，評(píng)價(jià)范圍不僅包括右丙氧芬還包括含有右丙氧芬活性成分的其他藥品。

EMEA宣稱：現(xiàn)有的資料不僅未能提供證據(jù)表明含有右丙氧芬的藥品比其他止痛藥更具療效，與此同時(shí)，來自幾個(gè)歐盟成員國(guó)的法醫(yī)中心及全國(guó)的死亡情況統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，因服用藥物過量導(dǎo)致的死亡率顯著增加。更由于當(dāng)下沒有針對(duì)性的措施可以識(shí)別這一風(fēng)險(xiǎn)，可以最大化減少患者的損害，因此，CHMP建議從市場(chǎng)上撤銷該類藥品的銷售。為了使正在接受治療的患者能有時(shí)間安全地改用其他適當(dāng)?shù)奶娲煼?，撤市工作將?huì)逐步進(jìn)行。

CHMP的這一建議已呈交給歐盟委員會(huì)以形成一項(xiàng)具有法律效力的決定。

EMEA建議含右丙氧芬的藥品撤市

2006年美國(guó)消費(fèi)者權(quán)益保護(hù)組織（public citizen’s health Research group）稱含右丙氧芬類鎮(zhèn)痛藥與致命的心臟問題和上癮有關(guān)，要求FDA將含右丙氧芬的藥品達(dá)爾豐（Darvon）撤出市場(chǎng)。直至現(xiàn)今，F(xiàn)DA仍拒絕來自公眾團(tuán)體組織Public Citizen關(guān)于右丙氧芬階段性撤市的請(qǐng)求，理由是盡管右丙氧芬的風(fēng)險(xiǎn)已引起FDA的高度關(guān)注，但是當(dāng)該藥在推薦劑量下用于緩解疼痛時(shí)利益大于其安全風(fēng)險(xiǎn)。

近日，由于有數(shù)據(jù)表明患者過量服用含右丙氧芬類鎮(zhèn)痛藥可能導(dǎo)致死亡，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）采取如下措施以減少風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生：

1．FDA要求這類藥品的生產(chǎn)商在藥品說明書內(nèi)增加黑框警示信息，以強(qiáng)調(diào)過量服藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，還將要求其提供一份患者用藥指南并強(qiáng)調(diào)遵照指南用藥的重要性。FDA要求右丙氧芬生產(chǎn)商要在30天內(nèi)向FDA呈交一份關(guān)于對(duì)藥品說明書中安全性信息的修改內(nèi)容，或者說明不修改的理由。若廠商不予提供新的說明書內(nèi)容，或者所呈交內(nèi)容未得到FDA的認(rèn)可，F(xiàn)DA將根據(jù)食品、藥品、化妝品法案在嚴(yán)格的時(shí)間限制內(nèi)對(duì)相關(guān)問題進(jìn)行討論。討論結(jié)束后，F(xiàn)DA可能對(duì)標(biāo)簽信息中安全信息的變化做出新的處理決定。

2．FDA計(jì)劃對(duì)右丙氧芬藥品進(jìn)行一項(xiàng)新的安全性研究，以評(píng)估其在超劑量使用時(shí)對(duì)心臟產(chǎn)生的一些尚不明晰的影響。根據(jù)研究結(jié)果及其他資料信息，F(xiàn)DA再采取其他的管理措施。

3．為了進(jìn)一步評(píng)估右丙氧芬的安全性，F(xiàn)DA計(jì)劃與聯(lián)邦醫(yī)療健康保險(xiǎn)與醫(yī)療扶助服務(wù)中心（CMS）及退伍軍人健康管理局合作，研究老年人開具右丙氧芬處方藥在鎮(zhèn)痛藥處方中比率，以及與其他鎮(zhèn)痛藥物相比的安全效益差異。

FDA藥品評(píng)價(jià)與研究中心主任表示，醫(yī)務(wù)人員在開具處方時(shí)需要意識(shí)到超劑量的藥物會(huì)導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，他們應(yīng)謹(jǐn)慎審查患者的病史，再根據(jù)藥品標(biāo)簽中的用藥警示和指南選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。處方醫(yī)師及患者也應(yīng)意識(shí)到，當(dāng)服用超過推薦劑量的藥物時(shí)會(huì)發(fā)生潛在的風(fēng)險(xiǎn)。FDA要求生產(chǎn)商提供更多的信息以幫助醫(yī)務(wù)人員及患者判斷選擇右丙氧芬進(jìn)行止痛是否合適。

（董江萍 伍紅艷 譯）