藥用輔料申報資料應(yīng)科學(xué)全面

本報記者 王華鋒

“制劑研發(fā)和生產(chǎn)需要更多性能優(yōu)異的輔料，近年來，審評中心接受的輔料申報量逐年提高，申請進口輔料無論在種類、用途和規(guī)格上均呈現(xiàn)明顯的增長態(tài)勢?！痹谌涨罢匍_的“2009藥用輔料及藥包材質(zhì)量控制技術(shù)國際論壇”上，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心魏農(nóng)農(nóng)博士指出，當前國內(nèi)藥用輔料申報工作的質(zhì)量明顯提高，但仍然存在需要注意的問題，今后應(yīng)該在科學(xué)全面上多下工夫。

“目前，藥用輔料申報中出現(xiàn)的主要問題首先是合成工藝過于簡單?！蔽恨r(nóng)農(nóng)介紹說，合成工藝應(yīng)是在線控制過程，現(xiàn)在相當一部分申報資料對這方面的介紹非常有限。具體表現(xiàn)在對合成的起始物料缺少必要的控制，在合成過程中對單體、關(guān)鍵中間體、鏈反應(yīng)的引發(fā)劑、終止劑沒有必要的控制，沒有說明合成過程中使用的有機溶劑。例如甘露醇是由植物淀粉經(jīng)水解得到糖類（葡萄糖、木糖、甘露醇等），再經(jīng)鎳催化和氫氧化鈉作用產(chǎn)生（粗品），經(jīng)過濾、除雜、濃縮、第一次析晶、脫色、蒸發(fā)結(jié)晶、離心、干燥、篩析、包裝后得到。申報資料提供了生產(chǎn)流程圖，但對淀粉水解得到糖類，以及純甘露醇糖漿如何從糖類中分離、提純等生產(chǎn)過程沒有提供相應(yīng)的實驗資料，對甘露醇生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵步驟沒有必要的控制措施。再比如某輔料是通過酯化反應(yīng)制得，反應(yīng)的溫度、時間、PH值等均影響反應(yīng)的程度和速度，由于該品種為油狀液體混合物，在結(jié)構(gòu)難以證明的情況下，為保證產(chǎn)品質(zhì)量及批間產(chǎn)品質(zhì)量一致性，合成的過程控制非常必要，但申報資料對此沒有任何控制。

其次是缺乏充分的結(jié)構(gòu)確認資料。對高分子聚合物和某些油狀混合物，采用常規(guī)的方法較難確認，這就要求在合成過程中嚴格控制，并在質(zhì)量標準中對主要成分進行明確的限定。對于高分子聚合物，建議采用必要的方法，如分子篩色譜法等，結(jié)合同規(guī)格已上市品種，對結(jié)構(gòu)進行基本的確定。對于新輔料，結(jié)構(gòu)確證的意義在于證明終產(chǎn)物是什么；對于仿制的輔料，通過結(jié)構(gòu)確證可證明仿制品與原研企業(yè)產(chǎn)品的一致性。

第三是質(zhì)量研究的質(zhì)控項目與提供的生產(chǎn)工藝不相符，缺乏必要的方法學(xué)研究以及驗證。質(zhì)量研究和質(zhì)量標準是過程控制的結(jié)果。對輔料的生產(chǎn)過程與質(zhì)量控制研究和質(zhì)量標準控制和檢查的項目差異較大。申報資料一般提供這方面的資料較簡單，有的僅列出基本的檢查項目和限度，對主要的檢查項目缺乏必要的方法學(xué)驗證資料。例如，某輔料質(zhì)量標準中要求檢查甲醛、乙醛以及堿性化合物，但在生產(chǎn)工藝中卻沒有。

第四是缺乏規(guī)范的穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)或方案。沒有提供三批產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，穩(wěn)定性考察項目不全。

那么，什么樣的技術(shù)申報資料才是比較完善和符合要求的呢？魏農(nóng)農(nóng)介紹了一個范例。某輔料已收載于英國藥典、美國藥典和日本藥典，通用名稱按照《中國藥品通用名稱》、國外藥典和上市同品種同規(guī)格的名稱確定。資料中對該輔料在生產(chǎn)國以及在其他國家申請上市的基本情況，在制劑中的用途和應(yīng)用情況進行了詳細的綜述，提供了該輔料生產(chǎn)、銷售、出口以及生產(chǎn)企業(yè)符合GMP要求的證明文件，我國使領(lǐng)館的認證文件。

同時，申報資料提供了較為全面的生產(chǎn)工藝，提供了起始物料的質(zhì)量標準、詳細的投料量和投料比；對各步反應(yīng)的反應(yīng)溫度、時間、壓力均有明確的數(shù)據(jù)；提供了主要設(shè)備的參數(shù)以及對所有試劑的質(zhì)量標準、主要中間步驟的控制。

另外，結(jié)構(gòu)確證采用三種方法（紅外、核磁、凝膠色譜法等）確定了主要官能團的結(jié)構(gòu)和數(shù)量等，并與已上市同品種同規(guī)格進行了詳細的比較試驗，進而確定該輔料的結(jié)構(gòu)。質(zhì)量研究較全面，對主要雜質(zhì)進行了研究，并參考藥典制定適合于該品種的質(zhì)量標準，各檢查項目和限度與歐洲藥典、美國藥典和日本藥典進行了比較，以此說明該品種標準的可行性和合理性。

在穩(wěn)定性試驗方面，該輔料的申報資料提供了三批產(chǎn)品加速試驗和長期留樣試驗的試驗數(shù)據(jù)，提供了批次、批量、考察條件、考察時間、考察項目以及所有的檢查圖譜。還對直接接觸藥品的包裝材料也進行了較詳細的研究，提供了檢查項目和選擇依據(jù)，以說明包裝材料的合理性。