《生物化學(xué)與分子生物學(xué)》 (三)脂蛋白的代謝

1.乳糜微粒(CM)

乳糜微粒是在小腸粘膜細(xì)胞中生成的，食物中的脂類在細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上經(jīng)再酯化后與粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成的載脂蛋白構(gòu)成新生的(nascent)乳糜微粒(包括甘油三酯、膽固醇酯和磷脂以及poB48)，經(jīng)高爾基復(fù)合體分泌到細(xì)胞外，進(jìn)入淋巴循環(huán)最終進(jìn)入血液。

新生乳糜微粒入血后，接受來自HDL的apoC和apoE，同時(shí)失去部分apoA，被修飾成為成熟的乳糜微粒。成熟分子上的apoCⅡ可激活脂蛋白脂肪酶(LPL)催化乳糜微粒中甘油三酯水解為甘油和脂肪。此酶存在于脂肪組織、心和肌肉組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞外表面上。脂肪酸可被上述組織攝取而利用，甘油可進(jìn)入肝臟用于糖異生。通過LPL的作用，乳糜微粒中的甘油三酯大部分被水解利用，同時(shí)apoA、apoC、膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)移到HDL上，CM逐漸變小，成為以含膽固醇酯為主的乳糜微粒殘余顆粒(remnant)。肝細(xì)胞膜上的apoE受體可識(shí)別CM殘余顆粒，將其吞噬入肝細(xì)胞，與細(xì)胞溶酶體融合，載脂蛋白被水解為氨基酸，膽固醇酯分解為膽固醇和脂肪酸，進(jìn)而可被肝臟利用或分解，完成最終代謝(圖5-4)。

圖5-4　乳糜微粒(CM)的代謝過程

TG：甘油三酯；pL：磷脂；Ch：膽固醇；ChE：膽固醇酯；ApO：載脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白。

由此可見，CM代謝的主要功能就是將外源性甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)至脂肪、心和肌肉等肝外組織而利用，同時(shí)將食物中外源性膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。

2.極低密度脂蛋白(VLDL)

VLDL主要在肝臟內(nèi)生成，VLDL主要成分是肝細(xì)胞利用糖和脂肪酸(來自脂動(dòng)員或乳糜微粒殘余顆粒)自身合成的甘油三酯，與肝細(xì)胞合成的載脂蛋白apoB100、apoAI和apoE等加上少量磷脂和膽固醇及其酯。小腸粘膜細(xì)胞也能生成少量VLDL。

VLDL分泌入血后，也接受來自HDL的apoC和apoE：apoCⅡ激活LPL，催化甘油三酯水解，產(chǎn)物被肝外組織利用。同時(shí)VLDL與HDL之間進(jìn)行物質(zhì)交換，一方面是將apoC和apoE等在兩者之間轉(zhuǎn)移，另一方面是在膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein)協(xié)助下，將VLDL的磷脂、膽固醇等轉(zhuǎn)移至HDL，將HDL的膽固醇酯轉(zhuǎn)至VLDL，這樣VLDL轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g密度脂蛋白(IDL)。IDL有兩條去路：一是可通過肝細(xì)胞膜上的apoE受體而被吞噬利用，另外還可進(jìn)一步入被水解生成LDL(圖5-5)。

圖5-5　極低密度脂蛋白(VLDL)的代謝過程

IDL：中間密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；

由此可見，VLDL是體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯的主要方式。

3.低密度脂蛋白(LDL)

圖5-6　細(xì)胞對(duì)LDL的攝取和降解

LDL由VLDL轉(zhuǎn)變而來，LDL中主要脂類是膽固醇及其酯，載脂蛋白為apoB100。

LDL在血中可被肝及肝外組織細(xì)胞表面存在的apoB100受體識(shí)別，通過此受體介導(dǎo)，吞入細(xì)胞內(nèi)，與溶酶體融合，膽固醇酯水解為膽固醇及脂肪酸。這種膽固醇除可參與細(xì)胞生物膜的生成之外，還對(duì)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用：①通過抑制HMGCoA還原酶(HMGCoa reductase)活性，減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成；②激活脂酰CoA膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶(acyl CoA:cholesterol acyltransferase，ACAT)使膽固醇生成膽固醇酯而貯存；③抑制LDL受體蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，減少LDL受體蛋白的合成，降低細(xì)胞對(duì)LDL的攝取(圖5-6)。

除上述有受體介導(dǎo)的LDL代謝途徑外，體內(nèi)內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞也可攝取LDL(多為經(jīng)過化學(xué)修飾的LDL)，此途徑生成的膽固醇不具有上述調(diào)節(jié)作用。因此過量的攝取LDL可導(dǎo)致吞噬細(xì)胞空泡化。

從以上可以看出，LDL代謝的功能是將肝臟合成的內(nèi)源性膽固醇運(yùn)到肝外組織，保證組織細(xì)胞對(duì)膽固醇的需求。

4.高密度脂蛋白(HDL)

HDL在肝臟和小腸中生成。HDL中的載脂蛋白含量很多，包括apoA、apoC、apoD和apoE等，脂類以磷脂為主。

HDL分泌入血后，新生的HDL為HDL3，一方面可作為載脂蛋白供體將apoC和apoE等轉(zhuǎn)移到新生的CM和VLDL上，同時(shí)在CM和VLDL代謝過程中再將載脂蛋白運(yùn)回到HDL上，不斷與CM和VLDL進(jìn)行載脂蛋白的變換。另一方面HDL可攝取血中肝外細(xì)胞釋放的游離膽固醇，經(jīng)卵磷脂膽固醇酯酰轉(zhuǎn)移酶(LCAT)催化，生成膽固醇酯。此酶在肝臟中合成，分泌入血后發(fā)揮活性，可被HDL中apoAI激活，生成的膽固醇酯一部分可轉(zhuǎn)移到VLDL。通過上述過程，HDL密度降低轉(zhuǎn)變?yōu)镠DL2。HDL2最終被肝臟攝取而降解(圖5-7)。

圖5-7　HDL代謝　PC表示磷脂酰膽堿，LysoPC表示溶解性磷脂酰膽堿

由此可見，HDL的主要功能是將肝外細(xì)胞釋放的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，這樣可以防止膽固醇在血中聚積，防止動(dòng)脈粥樣硬化，血中HDL2的濃度與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)。