《免疫學和免疫學檢驗》 第三節(jié)　細胞免疫應答

一、輔助性T細胞的活化及活性

抗原-MHCⅡ類分子復合物與TCR的結(jié)合是使TH細胞活化的首要信號，但TCR本身不能成功地將這個信號傳遞到細胞內(nèi)部，也不能激發(fā)連鎖效應使細胞活化，所以細胞活化需要其他成分和其他過程的協(xié)助才能完成。

1．TCR的信號傳遞TCR插入胞漿的部分太短，不能有效地傳遞抗原信號；但是可借助鄰接的CD3和CD4，在抗原刺激發(fā)生的5秒鐘內(nèi)將信號導入細胞內(nèi)部，激活一組蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase，PTK）。有3種PTK與TCR信號相關(guān)；p56lck與CD4的胞漿部分連接；ZAP70與CD3的兩條ξ鏈連接；p59fun與CD3的其余4條鏈連接（圖7-3）。

圖7-3TCR信號的初期傳導示意圖

PTK的活性是使蛋白質(zhì)中的酪氨酸磷酸化，這種磷酸化可以調(diào)節(jié)某些關(guān)鍵酶的活性，使細胞更快地轉(zhuǎn)導活化信號。有些抑制這種過程的藥物已在臨床用來有效地延遲移植排斥反應。

2．CD45的調(diào)節(jié)作用CD45是分子量約180～220kD的跨膜蛋白，可發(fā)現(xiàn)在所有的白細胞表面。CD45缺乏的T細胞不能對抗原產(chǎn)生免疫應答。CD45是一種酪氨酸磷酸酶，它的活性是能夠消除抑制信號的磷酸化，作用對象是p56lck，因為p56lck的羧基端酪氨酸（tyr-505）磷酸化能降低其激酶活性，tyr-505的去磷酸化則允許PTK在抗原識別期間被激活。CD45的功能應該是防止細胞無效的活化。

CD45有幾種不同的異構(gòu)體，其區(qū)別在于細胞外部分。例如有些T細胞表達205220kD的CD45RA，而另一些則表達180kD的CD45RO。CD45RO曾一度被認作記憶性T細胞的標志，但最近的研究表明，它是細胞新近活化的象征：靜止的T細胞表達CD45RA，但活化后立即改為CD45RO，幾周后又恢復表達CD45RA。

3．協(xié)同刺激信號以上全部的復雜過程只是完成了一個抗原識別信號，并不足以使TH細胞活化；恰恰相反，單一的抗原信號還可能導致細胞進入無能（anergy）狀態(tài)。這就是說，正常的TH細胞活化還需要第二個信號棗協(xié)同刺激（costimulation）。

協(xié)同刺激一直是一個熱門的課題。目前已經(jīng)清楚的是，協(xié)同刺激得部分一與T細胞表面的CD28分子相關(guān)。CD28的配體B7家族可表達在所有輔佐細胞上，至少有8種蛋白質(zhì)分子，存在大約25％的氨基酸順序同源性。當T細胞與輔佐細胞接觸時，CD28與B7兩種分子的相互作用可產(chǎn)生一個特殊的協(xié)同刺激，使TCR介導的抗原識別信號導致細胞的活化而不是無能。

4．自身活化與雙向活化抗原識別和協(xié)同刺激兩個信號可使TH細胞活化，首先的反應是分泌IL-2，同時表達IL-2R；TH細胞依賴這種IL-2的自分泌效應誘導自身分裂增殖。TH分泌的IL-2也有旁分泌效應，誘導Tc細胞的活化。

兩個信號使TH細胞活化的同時，也能使細胞活化，分泌IL-1。IL-1也有很強的自分泌效應，它能刺激輔佐細胞增加MHCⅡ類分子的表達，增強抗原遞呈作用，進一步促進TH細胞的增殖。

5．TH的免疫功能①TH細胞是機體免疫應答的啟動細胞，沒有TH的活化，機體會處于免疫無能狀態(tài)；②活化的TH1釋放IFN、IL-2和其他免疫效應因子，可以促進T細胞應答、抑制產(chǎn)生、誘導遲發(fā)型超敏反應；③活化的TH2釋放IL-4和IL-5等細胞因子，可使B細胞活化、促進抗體產(chǎn)生。所以TH細胞是免疫應答的中心細胞。

二、細胞介導的細胞毒作用

T細胞的另一亞群棗細胞毒性T細胞可溶解或殺傷靶細胞,芝種殺傷是抗原特異性的和MHC限制性的，并且需要TH細胞提供的輔助。

1．Tc細胞的活化Tc細胞識別抗原和細胞活化的機制和過程與TH細胞極為相似，最大的區(qū)別在于Tc的表面標志是CD8，因而只能識別與MHCⅠ類分子結(jié)合的抗原，其抗原識別是MHCⅠ類分子限制性的。因為體內(nèi)大多數(shù)細胞都表達MHCⅠ類分子，所以都有可能向Tc細胞遞呈抗原而成為靶細胞。

體內(nèi)某些細胞遭受病毒感染或發(fā)生惡性病變時，會使細胞表面出現(xiàn)新的抗原，這類新抗原與MHC類分子連接的復合物可被Tc細胞的TCR所識別?？乖R別可產(chǎn)生第一個信號，經(jīng)由與TH相似的過程將信號轉(zhuǎn)入胞漿內(nèi)。第一信號能夠誘導細胞表面親和力的IL-2R，這時便可接受鄰近的活化TH細胞所分泌的IL-2作為第二信號，使Tc細胞激活，表現(xiàn)殺傷活性。

2．Tc細胞的殺傷活性Tc細胞殺傷靶細胞的前提條件是與靶細胞密切接觸。與TH細胞相似，Tc細胞與靶細胞的最初接觸依靠粘附分子的作用，Tc細胞活化后可增強粘附分子的表達，使其與靶細胞的接觸更加緊密，接觸面積更大，更利于發(fā)揮殺傷作用。

Tc細胞殺傷機制至少有兩方面：第一種機制是“謀殺”，向靶細胞施放細胞毒性蛋白，包括穿孔素（perforin）和顆粒酶（granzyme）。穿孔曾被稱為溶細胞素，顆粒酶是一組絲氨酸蛋白酶，它們的來源和活性與補體C9相關(guān)，可在靶細胞膜上打孔使靶細胞溶解。第二種機制是“誘導自殺”，引起靶細胞的程序性死亡或者稱為凋亡（apptosis）。細胞凋亡的精確機制尚不清楚。

在殺務一個靶細胞后，Tc并不失活，可以繼續(xù)和重復其殺傷功能。Tc細胞還可增殖，繁衍出許多具有同樣殺傷功能的Tc細胞。

三、細胞免疫的生理功能

細胞免疫應答的效應方式主要有兩類：一是細胞毒作用，一是遲發(fā)型超敏反應。這兩類效應合在一起，可表面出如下生理功能：

1．抗感染效應細胞免疫在病毒、真菌和胞內(nèi)寄生性細菌入侵時，起到重要的抗感染作用。上述病原微生物感染的特點是在宿主細胞內(nèi)寄生，抗體或其他機制不易發(fā)揮作用；而細胞免疫可以通過殺傷被感染細胞或引起遲發(fā)性炎癥等方式，將病原微生物消滅。

2．抗腫瘤效應腫瘤細胞的新生抗原可以誘導免疫應答，其中細胞免疫應答能產(chǎn)生有效的抗腫瘤作用。

3．同種排斥反應T細胞對同種異體組織可發(fā)生免疫應答，稱為同種反應性（alloreactivity），表現(xiàn)為同種器官移植時發(fā)生排斥反應（詳見第二十八章）。