《臨床生物化學(xué)》 四、黃疸的發(fā)生機(jī)制

黃疸是指高膽紅素血癥引起皮膚、鞏膜和粘膜等組織黃染的現(xiàn)象。正常人血清膽紅素小于1mg/dl（10mg/L），其中未結(jié)合膽紅素占80％。當(dāng)膽紅素超過正常范圍，但又在2mg/dl以內(nèi)，肉眼難于察覺，稱為隱性黃疸。如膽紅素超過2mg/dl（可高達(dá)7-8mg/dl）即為顯性黃疸。

黃疸按原因可分為溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸；按發(fā)病機(jī)制可分為膽紅素產(chǎn)生過多性、滯留性及反流性黃疸；按病變部位可分為肝前性、肝性和肝后性黃疸；按治療觀點又可分為內(nèi)科性和外科性黃疸。較為合理的是按血中升高的膽紅素的類型分為高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸兩大類，然后再按病因、發(fā)病機(jī)制等細(xì)分。

黃疸發(fā)生的機(jī)制如下：

（一）膽紅素形成過多

膽紅素在體內(nèi)形成過多，超過肝臟處理膽紅素的能力時，大量未結(jié)合膽紅素即在血中積聚而發(fā)生黃疸。未結(jié)合型膽紅素形成過多的原因包括溶血性與非溶血性兩大類。臨床上任何原因引起大量溶血時，紅細(xì)胞破壞釋放的大量血紅蛋白即成為膽紅素的來源。非溶血性的膽紅素形成過多則多見于無效造血而產(chǎn)生過多膽紅素。

（二）肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降

這包括：①肝細(xì)胞對膽紅素的攝取障礙；②肝細(xì)胞對膽紅素的結(jié)合障礙（肝細(xì)胞中葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性降低）；③肝細(xì)胞對膽紅素的排泄障礙（肝內(nèi)膽汁淤滯、乙醇性肝炎等）。

（三）膽紅素在肝外的排泄障礙，逆流入血而引起黃疸

新生兒生理性黃疸的成因有下述幾方面：①新生兒肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性不高；②膽紅素在新生兒體內(nèi)產(chǎn)生較多；③新生兒肝細(xì)胞內(nèi)缺乏Y蛋白，故攝取膽紅素的能力

也比成人差，這些都可能促使新生兒生理性黃疸的發(fā)生。

高未結(jié)合膽紅素血癥及高結(jié)合膽紅素血癥的常見疾病見表10-10，10-11。

表10-10 高未結(jié)合膽紅素血癥的疾病

㈠膽紅素生成增加⒈溶血性黃疸⑴新生兒溶血性黃疸（血型不合妊娠）⑵遺傳性異常血紅蛋白?。虹牋罴?xì)胞貧血、珠蛋白生成障礙性貧血⑶紅細(xì)胞膜異常癥：遺傳性球形紅細(xì)胞癥、遺傳性橢圓形紅細(xì)胞癥⑷先天性紅細(xì)胞酶異常癥：丙酮酸激酶缺損癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺損癥⒉早期膽紅素的增加⑴原發(fā)性早期高膽紅素血癥⑵先天性骨髓性卟啉癥㈡肝內(nèi)膽紅素處理功能異常⒈結(jié)合酶活性低⑴新生兒高膽紅素血癥⑵肝未成熟遷延性新生兒黃疸⑶Grigler-Najjar綜合征（肝葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶缺陷）⒉結(jié)合障礙⑴哺乳性黃疸：母乳中孕烷3α，20β-二醇對葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的抑制所引起⑵Lucey-Driscoll綜合征：孕烷二醇等對葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的抑制所引起⒊肝的攝取機(jī)制及向肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運障礙⑴Gilbert綜合征：先天性或家族性葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性低下，肝細(xì)胞膜的異常或肝細(xì)胞內(nèi)色素結(jié)合蛋白的異常，引起膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的障礙⑵先天性甲狀腺功能低下癥：肝排泄膽紅素功能降低，新生兒黃疸癥狀長期持續(xù)⒋胃腸道狹窄或閉鎖

表10-11 高結(jié)合膽紅素血癥的疾病

㈠肝細(xì)胞損傷⒈乳兒肝炎⒉急性肝炎⑴病毒性肝炎：血清性肝炎、傳染性肝炎、水皰疹性肝炎、先天性風(fēng)疹癥候群、卵黃囊-B病毒肝炎、腺病毒感染、巨細(xì)胞病毒肝炎等⑵細(xì)菌感染并發(fā)的肝炎、敗血癥、肺炎、腎盂腎炎⑶先天性梅毒⑷弓形體病⒊慢性肝炎⒋肝硬化㈡由肝細(xì)胞向毛細(xì)膽管排泄的異常⒈Dubin-Johnson綜合征⒉Rotor綜合征㈢肝內(nèi)膽汁淤滯⒈先天性肝內(nèi)膽管閉鎖癥⒉總膽管性肝炎⒊原發(fā)性膽汁性肝硬化⒋Byler病引起的先天性肝內(nèi)膽管閉鎖㈣肝外膽汁淤滯⒈肝外膽道閉鎖癥⒉總膽管擴(kuò)張癥㈤由先天性代謝異常所引起的非溶血性黃疸⒈半乳糖血癥⒉酪氨酸血癥⒊α1-抗胰蛋白酶缺乏癥⒋果糖血癥

五、黃疸的鑒別試驗

⒈高結(jié)合膽紅素性黃疸與高未結(jié)合膽紅素性黃疸的鑒別依靠結(jié)合膽紅素與未結(jié)合膽紅素的分別定量。高結(jié)合膽紅素性黃疸血中結(jié)合膽紅素增高，高未結(jié)合膽紅素性黃疸時則血中未結(jié)合膽紅素增高；高結(jié)合膽紅素性黃疸時尿中膽紅素陽性，膽素原視病因而異，可以增加（肝炎）、減少或消失（梗阻）；高未結(jié)合膽紅素性黃疸時，尿中膽紅素陰性，尿中膽素原增加。

⒉梗阻與非梗阻性（肝細(xì)胞性）高結(jié)合膽紅素性黃疸的鑒別可聯(lián)合應(yīng)用反映膽道梗阻（ALP、LAP、γ-GT、血清總膽固醇、總膽汁酸）及肝細(xì)胞損傷（ALT、AST、LDH活性、血清總蛋白及白蛋白定量等）的檢驗指標(biāo)來加以鑒別。

⒊肝內(nèi)淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別可應(yīng)用病史、肝功能試驗、潑尼松治療試驗、苯巴比妥治療試驗等進(jìn)行鑒別。對于原發(fā)性膽汁性肝硬化，其發(fā)病可能與免疫機(jī)制有關(guān)，膽管的抗原與來自肝門靜脈的抗體反應(yīng)，并與補體結(jié)合在膽道被吸附，在膽道壁形成免疫復(fù)合物。原發(fā)性膽汁性肝硬化血中ALP活性增高，γ-GT及5-核苷酸酶活性增高，IgM增高，抗線粒體抗體陽性。關(guān)于肝內(nèi)性膽汁淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別見表10-12。

⒋溶血性、肝細(xì)胞性及梗阻性黃量的鑒別（見表10-13）。

表10-12 肝內(nèi)膽汁淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別

肝內(nèi)膽汁淤滯肝外梗阻性黃疸癥狀肝炎樣發(fā)病常有發(fā)熱，疼痛血沉正常加快白細(xì)胞數(shù)正常正?；蛟黾友心懠t素不定一般較高血清ALP（KA單位）多在30單位以下30單位以上高值血清膽固醇不定一般較高尿中（靛甙）尿藍(lán)母陰性陽性藥物引起常有無對腎上皮質(zhì)激素的反應(yīng)常有無膽道造影肝外膽管阻塞（－）（＋）肝外膽管擴(kuò)大（－）（＋）肝內(nèi)膽管多球狀（－）（＋）肝活檢小葉中心膽汁沉積早期出現(xiàn)早期出現(xiàn)毛細(xì)膽管膽汁沉積（－）晚期出現(xiàn)晚期出現(xiàn)膽汁栓，″膽汁湖″（－）晚期出現(xiàn)肝門靜脈區(qū)浮腫不顯著顯著肝門靜脈區(qū)粒細(xì)胞浸潤無顯著嗜酸細(xì)胞浸潤常有不明顯膽管擴(kuò)大（－）早期出現(xiàn)肝細(xì)胞灶狀壞死早期可有發(fā)現(xiàn)晚期出現(xiàn)

表10-13 溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸及梗阻性黃疸的鑒別

溶血性黃疸肝細(xì)胞性黃疸梗阻性黃疸膽血漿總膽紅素多在5mg/dl1-70mg/dl不全梗阻10-15mg/dl紅濃度以內(nèi)完全梗阻20-30mg/dl素未結(jié)合膽紅素高度增加增加增加代結(jié)合膽紅素正常增加高度增加謝尿膽紅素定性陰性陽性強(qiáng)陽性試尿中膽素原增多不定，或升高減少或消失驗糞中膽素原增多減少減少或消失血電泳譜正常Alb減少，γ-球蛋球蛋白明顯升高清白升高蛋白脂蛋白X陰性一般陰性明顯增高谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常，稍高肝炎急性期增高正?；蛟龈邏A性磷酸酶正常正?；蜉p度增高明顯增高亮氨酸氨肽酶正?？稍龈呙黠@增高γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶正常可增高明顯增高其凝血酶原時間正常延長，不易被維生素K糾正延長，能被維生素K糾正膽固醇正常降低，膽固醇酯明顯降低增高RBC脆性降低正常正常他RBC壽命降低正常正常網(wǎng)織RBC增多正常正常