《動脈粥樣硬化》 四、SREBPs的生理功能

兩種SREBPs利用位于其氨基酸殘基470～570之間的疏水序列，附著于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和核膜，在氨基端的470個氨基酸殘基組成的肽鏈中，均含“堿性螺旋-環(huán)-螺旋-亮氨酸拉鏈”的核心結(jié)構(gòu)，使蛋白質(zhì)能形成均一二聚體，并能和SRE-1結(jié)合。兩種蛋白質(zhì)氨基端一側(cè)的結(jié)構(gòu)中，都有酸性區(qū)域，可能作為DNA翻譯的增強(qiáng)子。當(dāng)人或倉鼠細(xì)胞在缺乏膽固醇的環(huán)境中培養(yǎng)時，蛋白酶在亮氨酸拉鏈和膜間的附著區(qū)處裂解SREBPs，并從膜上釋放出水溶性的氨基端的裂解片段，這一片段約含470個氨基酸殘基，表現(xiàn)分子量為68kD。這一片段能夠移行入胞核，結(jié)合于SRE-1，從而激活LDLR基因翻譯和HMGCoA合酶基因翻譯。

SREBPs裂解、移行入胞核，進(jìn)而結(jié)合于SRE-1，以致激活LDLR基因、HMGCoA合酶基因，都有賴于細(xì)胞內(nèi)缺乏膽固醇。因為膽固醇能夠抑制SREBPs的裂解。而已形成的SREBPs的裂解片段又很容易被迅速分解，從細(xì)胞核中快速消失。故而膽固醇的存在，將阻斷整個調(diào)節(jié)通路，使SRE-1失活。

將SREBP-1和SREBP-2進(jìn)行cDNAg隆，并采用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染動物細(xì)胞的方法，使培養(yǎng)細(xì)胞，如Hela細(xì)胞和中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO細(xì)胞），表達(dá)SREBP-1和SREBP-2，發(fā)現(xiàn)他們調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝的過程是一致的，功能上是協(xié)同的，然而兩種蛋白質(zhì)是單獨(dú)發(fā)生作用，沒有發(fā)現(xiàn)雜化二聚體。為什么存在這兩種組成不同但功能一致的SREBPs，原因還不清楚。

研究倉鼠肝臟中產(chǎn)生的，由細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量調(diào)節(jié)的mRNA（包括LDLR和HMGCoA合酶的mRNA）的含量。肝臟經(jīng)HMGCoA還原酶抑制物mevinolin處理后，這兩種mRNA的量都增加。通過阻止膽固醇的合成，mevinolin誘導(dǎo)暫時的膽固醇水平降低，而增強(qiáng)膽固醇調(diào)節(jié)基因的翻譯。當(dāng)mevinolin和膽汁酸結(jié)合樹酯，如降膽靈合用時，mevinolin增強(qiáng)翻譯的效果更強(qiáng)。降膽寧通過阻止腸道對膽汁酸的再吸收，使膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，因而增加肝臟對膽固醇的進(jìn)一步需求。

最近，研究HMGCoA還原酶抑制物和膽汁酸結(jié)合樹酯是否促進(jìn)SREBP-1和SREBP-2在倉鼠肝臟中的蛋白裂解，與在培養(yǎng)的細(xì)胞中的發(fā)現(xiàn)有些不同。資料表明SREBP-1和SREBP-2的裂解片段在倉鼠肝臟中的調(diào)節(jié)作用是不一致的。倉鼠肝臟經(jīng)mevinolin 加降膽寧處理后，SREBP-2的裂解片段增多，而SREBP-1的裂解片段減少。這一結(jié)果似乎表明在倉鼠肝臟中，SREBP-1對LDLR和HMGCoA合酶基因的基礎(chǔ)翻譯起作用，而SREBP-2對經(jīng)膽汁酸結(jié)合樹酯和膽固醇還原酶抑制物處理后，形成的膽固醇缺乏狀態(tài)的基因翻譯起作用。

另有報道，胰島素和類胰島素生長因子Ⅰ也可以通過SREBP-1介導(dǎo)LDL-R啟動子的激活，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的膽固醇含量。

總之，在細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量的自我平衡中，SREBPs起了重要作用，其詳細(xì)機(jī)制的闡明，必然對膽固醇代謝調(diào)節(jié)的研究產(chǎn)生重大影響。

（董學(xué)梅 滕思勇 鄭芳 崔天盆）