《動脈粥樣硬化》 五、其他載脂蛋白基因的多態(tài)性

與以上介紹的ApoB、ApoE、Apo（a）以及ApoAI的基因一樣，其他載脂蛋白的基因也存在多態(tài)性，以下簡要地列舉一些例子。

1．ApoAⅠ-CⅢ-AⅣ基因限制性片段長度多態(tài)性

在ApoAⅠ-CⅢ-AⅣ基因叢內(nèi)，使用XmnⅠ、ApaⅠ、MspⅠ、PstⅠ、SstⅠ、XbaⅠ、TaqⅠ和PvuⅡ限制性內(nèi)切酶已檢測出10多種RFLP。盡管這些多態(tài)性大多由編碼氨基酸以外的DNA序列突變所致,其中有些RFLP的攜帶者與增加冠心病的危險相關。比如用限制性內(nèi)切酶PstⅠ消化從人群中搜集的DNA后。用ApoAⅠcDNA探針印跡DNA可測得3.3Kb的DNA片段（稱為P2等位基因）與2.2Kb的DNA片段（稱為P1等位基因）。P1等位基因在正常人群中出現(xiàn)率較高。P2等位基因在低HDL膽固醇患者中的出現(xiàn)率高于對照組的6倍。來自英國與美國的報道亦證實，雜合子P1P2攜帶者血漿ApoAⅠ與HDL膽固醇的水平顯著地低于P1P2基因型攜帶者。這提示在ApoAⅠ-CⅢ-AⅣ基因叢中，PstⅠ酶切點的多態(tài)性，P2等位基因，與降低血漿ApoAⅠ和HDL的水平以及誘發(fā)冠心病有關。最近，Dallinga-Thie等人在美國脂類研究雜志上報道，用限制性內(nèi)切酶XmnⅠ與MspⅠ在ApoAⅠ-CⅢ-AⅣ基因叢內(nèi)檢測出的稀有等位基因與高血漿膽固醇、甘油三酯、ApoB以及LDL膽固醇水平相連。這些結果顯示，ApoAⅠ-CⅢ-AⅣ基因叢參與調節(jié)血漿膽固醇及甘油三酯的代謝。

2．ApoEⅠ-CⅠ-CⅡ基因限制性片段長度多態(tài)性

位于第19對染色體上的ApoEⅠ-CⅠ-CⅡ基因叢也有多態(tài)性的存在。檢測出其RFLP的限制性內(nèi)切酶包括：HpaⅠ、TaqⅠ、BglⅡ、DraⅠ、NcoⅠ以及BglⅡ。Klasen等人報道，HpaⅠ限制性片段長度的多態(tài)性與易發(fā)Ⅲ型高脂血癥有關。然而HpaⅠ限制性片段長度的多態(tài)性與E2/E2基因型無關接關聯(lián)。這說明HpaⅠ的RFLP是不同于ApoE基因的一種獨立的遺傳因子，其突變點尚未闡明。

3．ApoAⅡ基因的突變

Deeb等報道了在一對日本姐妹中檢測出的家族性ApoAⅡ缺陷癥。冠狀動脈造影顯示這對姐妹未患血管疾病。盡管免疫生化檢驗測不出血漿ApoAⅡ水平，患者HDL膽固醇在正常范圍。DNA分析顯示，患者ApoAⅡ基因內(nèi)第3內(nèi)含子剪接供體部位的第一個堿基G突變成為A，從而阻礙了內(nèi)含子從初級轉錄物中剪除掉的過程。這無疑是導致ApoAⅡ缺陷的原因。

4．ApoAⅣ基因的多態(tài)性

常見的ApoAⅣ等位基因編碼ApoAⅣ的第360與347個氨基酸，分別為谷氨酰胺和蘇氨酸。當ApoAⅣ基因的第360密碼子上第3個堿基T置換G后，正常的第360氨基酸位置上的谷氨酰胺被代之為組氨酸，當?shù)?47密碼子上第1個堿基T置換A后，蘇氨酸347→絲氨酸的變異即發(fā)生。關于這兩種ApoAⅣ基因多態(tài)性對脂類代謝的影響尚無一致的結論。另一種突變，即密碼子127的突變可致HincⅡ酶切位點的喪失。最近Kamboh等人對西伯利亞中部的馴鹿牧民檢測中發(fā)現(xiàn)，沒有HincⅡ酶切位點等位基因的攜帶者血漿甘油三酯水平高于HincⅡ酶切位點等位基因的攜帶者。

5．ApoCⅡ基因的多態(tài)性

載脂蛋白CⅡ基因的突變有四種類型被鑒定：a.無義突變；b.起動密碼子的堿基突變；c.第2內(nèi)含子剪切供體部位突變；d.由堿基插入或缺失所致的移碼突變。這些突變患者的血漿ApoCⅡ水平顯著降低或缺失。其遺傳方式為常染色體隱性遺傳。

6．ApoCⅢ基因的多態(tài)性

已發(fā)現(xiàn)有三種ApoCⅢ基因多態(tài)性與高甘油三酯血癥有關：a.3175核苷酸C顛換成G；b.3206核苷酸T顛換成G；c.3206G等位基因。Li等人不久前在臨床研究雜志上報道，ApoCⅢ基因啟動子內(nèi)-482與-455堿基的突變與發(fā)生高甘油三酯血癥有關。作者推測這種突變正發(fā)生在受胰島素抑制DNA序列范圍內(nèi)。突變后的ApoCⅢ基因啟動子擺脫了胰島素的抑制調控，ApoCⅢ的轉錄大大加強，ApoCⅢ的合成增加。這可能是人群中發(fā)生高甘油三酯的一個主要因素。

7．ApoD基因的多態(tài)性

Vijayaraghavan等人檢測了57個肥胖病人57名對照者ApoD基因TaqⅠ酶切位點限制性片段長度多態(tài)性：2.2與2.7Kb等位基因。他們發(fā)現(xiàn)2.2Kb等位基因在肥胖者中的分布顯著地高于正常者。這包括含有2.2Kb等位基因的雜合子與純合子，提示顯性遺傳方式。作者認為，ApoD基因TaqⅠ限制性片段長度多態(tài)性可作為研究肥胖病的一個遺傳標志。

8．ApoH基因的多態(tài)性

ApoH基因第247密碼子突變，致使第247個氨基酸纈氨酸被亮氨酸取代。因為此突變使RasⅠ酶切位點喪失，故這種限制性片段長度多態(tài)性很易檢測。最近Kamboh等調查西伯利亞中部馴鹿牧民中三種ApoH等位基因ApoH1、ApoH2、與ApoH3的分布與血漿脂質水平的關系，他們發(fā)現(xiàn)ApoH等位基因與男子低甘油三酯水平相關。而與女子高甘油三酯水平相關。而女子高甘油三酯水平相關。ApoH基因的多態(tài)性與脂質代謝的關系還有待于更廣泛地、更深入地探討。

9．ApoJ基因的多態(tài)性

Kamboh暨同事報道，在對美國白種人、黑人、美洲印第安人、愛斯基摩人、新幾內(nèi)亞人及尼日利亞人6個民族共985名受試者的檢測中。他們發(fā)現(xiàn)了ApoJ有三種多態(tài)型，即ApoJ1、ApoJ2和ApoJ3。ApoJ1存在于所有受試者基因內(nèi)。ApoJ2僅存于美國黑人與尼日利亞人黑人，出現(xiàn)頻率分別為24%與28%。ApoJ3僅從一美國黑人受試者測出。造成此多態(tài)性的突變尚未見報道。這三種“等位基因”似乎對總膽固醇、LDL膽固醇、HDL膽固醇、VLDL膽固醇、甘油三酯的水平?jīng)]有顯著的影響。