《動(dòng)脈粥樣硬化》 四、ApoAⅠ基因的多態(tài)性

ApoAⅠ為HDL的主要結(jié)構(gòu)蛋白。ApoAI基因突變可導(dǎo)致異常的ApoAⅠ蛋白質(zhì)的合成。有些異常的ApoAⅠ影響HDL的代謝。已報(bào)道的阻礙ApoAⅠ合成的基因突變有重排、缺失、無義突變等方式。這些突變的純合子患者表現(xiàn)出極低HDL膽固醇水平和早發(fā)冠心病。目前已發(fā)現(xiàn)至少有20種不同的ApoAI結(jié)構(gòu)基因的點(diǎn)突變導(dǎo)致氨基酸轉(zhuǎn)換（見表4-7）。其中兩種突變（精氨酸173→半胱氨酸和脯氨酸165→精氨酸）與低HDL膽固醇水平相關(guān)，但并不引致早發(fā)冠心病。

Talmud等人發(fā)現(xiàn)ApoAⅠ基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)距轉(zhuǎn)錄起始部位第75個(gè)堿基（-75bp）A置換G的突變與高ApoAI及HDL水平相關(guān)。這種突變后的等位基因稱為A等位基因，而含G的稱為G等位基因。Saha等報(bào)道A等位基因在新加坡華人中出現(xiàn)的頻率（0.27）高于高加索人(0.12)。Wang等人發(fā)現(xiàn)，ApoAⅠ基因第1內(nèi)含子5'末端，第83堿基C轉(zhuǎn)換成T或第84堿基G轉(zhuǎn)換成A，致使MspI酶切點(diǎn)喪失，這種突變與高HDL膽固醇相關(guān)，比上述的-75堿基A置換G突變與高HDL膽固醇的相關(guān)還強(qiáng)。

表4－7　人體ApoAI基因點(diǎn)突變導(dǎo)致氨基酸改變

氨基酸改變1密碼子2核苷酸點(diǎn)突變Pro3→ArgCCCC→GPro3→HisCCCC→APro4→ArgCCCC→GArg10→LeuCGAG→TGly26→ArgCGGCG→CAsp89→GluGATCT→G,T→AAsp103→AsnCGACG→ALys107→0Lys107→MetAAGA→TGlu136→LysCGAGG→AGlu139→GlyGAGA→GPro143→ArgCCAC→GGlu147→ValGAGA→TAla158→GluGCGC→GPro165→ArgCCCC→GGlu169→GlnCGAGG→CArg173→CysGCGCC→TArg177→HisCGCG→AGlu198→LysCGAGG→AAsp213→GlyGACA→G

1：氨基酸代號(hào)可參見表4-5腳注；第1排氨基酸右上角的數(shù)值表示其在ApoAⅠ一級(jí)結(jié)構(gòu)上的位置；2：加底線的核苷酸為點(diǎn)突變部位。（源自：Eckardstein et al.J.Biol Chem.265:8612,1990）