《動脈粥樣硬化》 三、膽固醇代謝

（一）膽固醇（clolesterol）的消化吸收

膽固醇主要由機體自身合成，但亦從食物中少量攝取。膽固醇主要來自動物內(nèi)臟、蛋黃、奶油、肉等動物性食品，植物性食品不含膽固醇，但含植物固醇，過多攝入植物固醇可抑制膽固醇的吸收。食物中膽固醇以游離膽固醇和膽固醇酯兩種形式存在，其中游離膽固醇占總量的85%～90%。膽固醇酯經(jīng)膽汁酸鹽乳化后，在小腸中為胰膽固醇酯酶水解生成游離膽固醇。游離膽固醇與膽汁酸鹽，磷脂及脂肪的水解產(chǎn)物甘油一酯、脂酸等結(jié)合成混合微團，為小腸粘膜吸收。吸收的游離膽固醇80%～90%在腸粘膜細胞內(nèi)，又與長鏈脂酸（主要是油酸）結(jié)合成膽固醇酯，后者大部分參入乳糜微粒（chylomicrons,CM），少量參與組成極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein, VLDL）經(jīng)淋巴進入血循環(huán)。未被吸收的膽固醇在小腸下段及結(jié)腸被細菌還原轉(zhuǎn)化為類固醇隨糞便排出。

膽固醇的消化吸收可以由以下因素影響：①膽汁酸鹽，它促進脂類包括膽固醇及固醇酯的乳化，既有利于胰脂酶及膽固醇酯酶及膽固醇酯酶的作用，又有利于膽固醇的吸收；②食物脂肪，脂肪能促進膽汁分泌，其分解產(chǎn)物又是混合微團的重要成份，它還促進腸粘膜細胞合成乳糜微粒，故食物脂肪有利于膽固醇的吸收；③植物固醇，由于其結(jié)構(gòu)與膽固醇相似，但不易吸收，攝入過多可抑制膽固醇的吸收；④纖維素、果酸可與膽汁酯鹽結(jié)合而促進其糞便排出，間接減少膽固醇的吸收；⑤某些藥物如消膽胺，系陰離子交換樹脂，它可與膽汁酸鹽結(jié)合，加速膽汁酸鹽的排泄，間接減少膽固醇的吸收。

（二）膽固醇的合成

1．合成部位

膽固醇合成部位除成年動物腦組織及成熟紅細胞外，幾乎在全身各組織內(nèi)都可合成。但肝是主要合成場所，占合成總量的70%～80%。膽固醇合成酶系存在于胞液及光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，因此膽固醇的合成主要在胞液及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進行。

2．合成過程

膽固醇合成部位以乙酰CoA為原料，而乙酰CoA主要產(chǎn)生于線粒體內(nèi)，它不能自由通過線粒體內(nèi)膜，需在線粒體內(nèi)先與草酰乙酸縮合成檸檬酸，后者再通過線粒體內(nèi)膜的載體進入胞液，然后在檸檬酸裂解酶的作用下，裂解生成乙酰CoA。這一過程是耗能的，每轉(zhuǎn)支1分子乙酰CoA，要耗去1分子ATP。由乙酰CoA合成膽固醇需要大量的NADPH+H+及ATP供給合成反應所需的氫和能量。每合成1分子膽固醇需18分子乙酰CoA，36分子ATP及16分子NADPH+H+。乙酰CoA及ATP大多來自線粒體中糖的有氧氫化，而NADPH則主要來自胞液中糖的磷酸戊糖代謝途徑。膽固醇合成步驟十分復雜，有近30步酶促反應大致可劃分為三個階段：

（1）甲羥戊酸的合成。在乙酰乙酰硫解酶的催化下，二分子乙酰CoA縮合成乙酰乙酰CoA；然后在羥甲基戊二酸單酰CoA合成酶（3-hydroxy-3-methylglutarylCoASynthase,HMG CoA Synthase）的催化下再與一分子乙酰CoA縮合生成痙甲基戊二酸單酰CoA（3-hydroxy-3methylglutarylCoA,HMGCoA）。HMGCoA是合成膽固醇及酮體的重要中間產(chǎn)物。在線粒體中，三分子乙酰CoA縮合成的HMGCoA裂解后生成酮體；而在胞液中生成的HMGCoA則在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)HMGCoA還原酶（HMGCoA reductase ）的催化下，由NADPH+H+供氫，還原生成甲痙戊酸（mevalonicacid,MVA）。HMG CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶，該步也是膽固醇合成的限速反應。

(2)鯊烯的合成。MVA（C6）由ATP提供能量，在胞液內(nèi)一系列酶的催化下，脫羧、磷酸化生成活潑的異戊烯焦磷酸（△3-isopenterylpyrophosphate, IPP）和二甲基丙烯焦磷酸（3,3-dimetytlallypyrophosphate ,DPP）然后三分子活潑的5C焦磷酸化合物（IPP及DPP）縮合成15C的焦磷酸法呢酯(farnesylpyrophosfhate, EPP)。二分子15C焦磷酸法呢酯在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鯊烯合酶(squalenesynthase)的作用下，再縮合，還原即生成30C的多烯烴-鯊烯(squalene)。

圖1-3 膽固醇合成代謝圖

（3）膽固醇的合成。鯊烯為含30個碳原子的多烯烴，具有與固醇母相近似的結(jié)構(gòu)。鯊烯結(jié)合在胞液中固醇載體蛋白（sterolcarrierprotein,SCP）上以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)單加氧酶和環(huán)化酶等的作用，環(huán)化生成羊毛固醇，后者再烴經(jīng)氧化，脫羧，還原等反應，脫云個甲基（次CO2形式后成27℃的膽固醇，如圖1-3所示。

3.合成調(diào)節(jié)

對膽固醇合成的調(diào)節(jié)主要是通過對HMGCoA還原酶活性的影響來實現(xiàn)的。

（１）饑餓與飽食。饑餓與禁食可抑制肝合成膽固醇。禁食使HMGCoA還原酶合成減少活性降低外，乙酰CoA，ATP，NADPH+H+的不足也是膽固醇合成減少的重要原因。相反攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，肝HMGCoA還原酶活性增加，膽固醇的合成增加。

（2）膽固醇。它可反饋抑制肝膽固醇合成，主要是HMGCoA還原酶的合成。如圖1-3所示。

（3）激素。胰島素及甲狀腺素能誘導肝HMGCoA還原酶的合成，從而加速膽固醇的合成。胰高血糖素及皮質(zhì)醇則能抑制則能抑制并降低HMGCoA還原酶的活性，因而減少膽固醇的合成。甲狀腺素除能促進HMGCoA還原酶的合成外，同時又促進膽固醇在肝轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?，且后一作用較前者強，結(jié)果使血清膽固醇含量反而下降。

另外，膽固醇合成有明顯的晝夜節(jié)律性。午夜時合成最高，而中午合成最低，主要是肝HMGCoA還原酶活性有晝夜節(jié)律性所致。

（三）膽固醇的轉(zhuǎn)化

1．在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成肝汁酸

正常人每天約合成1.0-1.5g膽固醇，其中約2/5（0.4-0.6g）在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變成膽汁酸，隨膽汁排入腸道。膽固醇在肝實質(zhì)細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)7α羥化酶作用下，由NADPH+H+供氫，O2參加，7α-羥化生成7α-羥膽固醇。7α-羥化酶屬單加氧酶系，是膽汁酸合成的限速酶。7α-羥膽固醇在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)3α-及12α-羥化酶的作用下，亦需NADPH+H+及O2參加，3α-及12α-羥化，然后17β側(cè)鏈經(jīng)β-氧化脫去丙酰CoA即形成24C的膽酸。僅3α和7α-羥則生成鵝脫氧膽酸。二者再在肝細胞酶的催化下，分別與甘氨酸及?；撬峤Y(jié)合即形成結(jié)合型的甘氨膽酸，牛磺膽酸，甘氨鵝脫氧膽酸及牛磺鵝脫氧膽酸。結(jié)合型的膽汁酸分泌入毛細膽管經(jīng)膽管隨膽汁排入膽囊儲存或排入腸道。膽汁酸可反饋抑制7α-羥化酶從而抑制膽汁酸的合成。結(jié)合型的初級膽汁酸隨膽汁分泌入腸道后，在小腸下段及大腸中受細菌的作用，發(fā)生水解，生成游離型的膽汁酸隨膽汁分泌入腸道細菌作用下，使7α羥基脫氧，膽酸轉(zhuǎn)變?yōu)?-脫氧膽酸（7-deoxycholic acid）鵝脫氧膽酸轉(zhuǎn)變?yōu)槭懰幔?lithocholic acid）。在腸道細菌作用后生成的7-脫氧膽酸及石膽酸即次級膽汁酸。

膽汁酸排入腸腔后，大部分未經(jīng)細菌作用的結(jié)合型膽汁酸（甘氨膽酸及?；悄懰幔┰谛∧c，主要是回腸，通過主動吸收經(jīng)門靜脈回到肝，經(jīng)腸道細胞作用后的游離型次級膽汁酸在大腸通過被動擴散進入門靜脈。然后進入肝。肝細胞將從腸道來的游離型次級膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型初級膽汁酸，與新合成的結(jié)合型膽汁酸一起，再分泌入毛細血管，經(jīng)膽道又排入腸腔，這一過程稱為腸肝循環(huán)。每次由肝排入腸腔的膽汁酸95%以上均被重吸收再利用，僅小部分隨糞便排出。

膽汁酸生理作用是促進脂類的消化吸收。由于膽汁酸分子具有親水和疏水的兩個側(cè)面，是一種很好的乳化劑，能使疏水的酯類在水中乳化成細小的微團，既有利于消化酶的作用，又促進其吸收。另外，還可阻止膽固醇在膽汁中形成結(jié)石（沉淀）。膽固醇難溶于水，膽汁在膽囊中濃縮后膽固醇較易析出沉淀。而膽汁酸鹽卵磷酯，可使膽固醇分散形成成可溶性微團，使之不易形成結(jié)晶。若膽汁中膽固醇濃度過高或膽汁中酸鹽及卵類脂與膽固醇的比值降低（小于10：1），則膽固醇析出沉淀，引起結(jié)石。

2．膽固醇在肝外組織的轉(zhuǎn)化

膽固醇是腎上腺皮質(zhì)、睪丸、卵巢等內(nèi)分泌腺合成類固醇激素的原料。合成類固醇激素是膽固醇在體內(nèi)代謝的重要途徑。

（1）腎上腺皮質(zhì)激素的合成。腎上腺皮質(zhì)的球狀帶、束狀帶及網(wǎng)狀帶分別能夠合成醛固酮、皮質(zhì)醇（酮）、性激素。膽固醇是合成這些激素的原料。膽固醇在皮質(zhì)細胞線粒體內(nèi)膜的20α-羥化酶，22β-羥化酶及20，22碳鏈裂解酶的作用下，斷裂側(cè)鏈、釋出一分子異已醛（6C），生成21碳的孕烯醇酮，羥化反應需NADPH+H+及O2參加。然后孕烯醇酮輸出線粒體，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異構(gòu)酶的催化下，脫氫異構(gòu)化生成21的碳的孕酮。孕酮是合成皮質(zhì)激素的重要中間物，本身也具有激素活性，孕酮在17α、21β、11β及18羥化后，即可合成不同的皮質(zhì)激素。

（2）睪丸酮的合成。睪丸間質(zhì)細胞可直接以血膽固醇為原料合成睪丸酮。在17α-羥化酶及17，20碳裂解酸的作用下，膽固醇轉(zhuǎn)化睪丸酮。

（3）雌性激素的合成。睪丸酮是卵巢合成雌二醇的直接前體。卵巢獨有19-羥化酶，19-氧化酶及10,19碳裂解酶,在NADPH+H+及O2的參加下,睪丸酮的19位甲基氧化,三環(huán)芳香化轉(zhuǎn)變?yōu)楸江h(huán),形成雌二醇。雌二醇的生理活性最大，雌酮（estrone）及雌三醇（estriol）為其代謝產(chǎn)物。

圖1-4 膽固醇的主要代謝途徑

膽固醇代謝與其他脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，是脂蛋白代謝的一個組成部分。血清膽固醇水平高低反映了機體某些臟器的代謝障礙，如血清膽固醇升高的有關(guān)疾病有：①糖尿病（LDL）代謝異常等；②甲狀腺機能降低（膽固醇轉(zhuǎn)換成膽汁酸鹽減少）；③膽汁淤滯癥（排泄減少）；④家族性高膽固醇血癥（LDL受體缺乏）；⑤腎病綜合征（膽固醇合成亢進）。

血清膽固醇降低的有關(guān)疾病有：①甲狀腺機能亢進癥（轉(zhuǎn)變成膽汁酸鹽亢進）；②重病肝病（肝產(chǎn)生VLDL和HDL減少）；③吸收不良綜合征；④營養(yǎng)失調(diào)；⑤無或低β脂蛋白血癥（LDL減少）。如圖1-4所示。