《傳染病》 細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性

（一）細(xì)菌耐藥性的發(fā)生原理細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，主要由于其細(xì)胞質(zhì)中帶有耐藥質(zhì)粒所致。后者位于染色體外，具有自主復(fù)制的能力，一般由兩個(gè)主要部分組成，一為耐藥轉(zhuǎn)移因子，具復(fù)制、接合和轉(zhuǎn)移的功能，另一為含多種抗性基因的遺傳信息。質(zhì)粒中介（mediated）的耐藥性多由滅活酶（鈍化酶、水解酶等）的產(chǎn)生使抗菌藥物失去活性，或由于細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜等的改變使抗菌藥物無法透入。質(zhì)粒中多種抗性基因的存在可使帶有的菌株對多種抗菌藥物耐藥。一種新抗菌藥物應(yīng)用于臨床一定時(shí)期后，對之耐藥的菌株即會(huì)出現(xiàn)，主要因其質(zhì)粒中已結(jié)合對該藥的抗性基因所致。

細(xì)菌也可通過染色體遺傳基因的突變而獲得耐藥性，此突變可自主發(fā)生，也可經(jīng)理化因素誘發(fā)。突變率大多極低，每106—3個(gè)細(xì)菌約可有一個(gè)細(xì)菌突變而轉(zhuǎn)呈耐藥。突變耐藥菌可經(jīng)染色體分裂將耐藥性傳給后一代，其發(fā)生與消失均和藥物接觸無關(guān)。染色體中介的耐藥性?？墒辜?xì)菌細(xì)胞發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，致抗菌藥物不易滲入菌體內(nèi)，或使抗菌藥物不能作用于靶位。

1．滅活酶的形成 各種μ—內(nèi)酰胺酶（包括青霉素酶、頭孢菌素酶等）、乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、腺嘌呤轉(zhuǎn)移酶等均屬于滅活酶。目前臨床上所分離的金葡萄大多屬青霉素酶產(chǎn)生菌，但該酶只能水解青霉素G、氨芐青霉素、羧芐青霉素等的μ—內(nèi)酰胺環(huán)，而對異惡唑類青霉素、頭孢菌素類的μ—內(nèi)酰胺環(huán)則基本無作用。革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的各種μ—內(nèi)酰胺酶，大部分對舊一代青霉素和頭孢菌素類具破壞作用。氯霉素可為金葡菌、表皮葡萄球菌、D組鏈球菌、革蘭陰性桿菌等產(chǎn)生的乙酰轉(zhuǎn)移酶所滅活。氨基糖甙類可為乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶所鈍化，改變或坡壞后的抗生素即不能再與細(xì)菌核糖體結(jié)合而失去活性。

2．細(xì)菌外膜透性的改變 細(xì)菌的細(xì)菌壁和細(xì)菌膜為天然屏障，使許多抗菌藥物無以進(jìn)入而作用于靶位。革蘭陽性菌對多粘菌素類耐藥，主要因其難以通過堅(jiān)厚的胞壁。氨基糖甙類不易透過腸球菌的胞壁，但當(dāng)與阻礙胞壁合成的μ—內(nèi)酰胺類合用時(shí)即易進(jìn)入。革蘭陰性菌的磷脂或脂多糖一蛋白所形成的細(xì)胞膜，不利于很多抗菌藥物（包括青霉素G）的透入。

由質(zhì)粒中介的細(xì)菌細(xì)胞膜透性改?

■［此處缺少一些內(nèi)容］■

（二）細(xì)菌耐藥性的變遷金葡菌幾對每一抗菌藥物均會(huì)產(chǎn)生耐藥性，近年來醫(yī)院分離的金葡菌對青霉素G耐藥者約占85%以上。對第一代、二代頭孢菌素和異惡唑青霉素類仍相當(dāng)敏感，敏感率一般在85%以上。金葡菌對四環(huán)素耐藥者已接近90%，對氯霉素、紅霉素耐藥者亦占相當(dāng)比例。金葡菌耐慶大霉素者近年已有所增多。

綠膿桿菌對四環(huán)素類、氯霉素、卡那霉素、氨芐青霉素和一、二代頭孢菌素基本均耐藥，對慶大霉素的耐藥率有上升趨勢，新一代頭孢菌素、丁胺卡那霉素、氧哌嗪青霉素、含氟喹諾酮類等則有較強(qiáng)的抗菌活性。

腸桿菌科細(xì)菌中，大腸桿菌對抗生素的敏感性的菌株間有很大差異，因此藥敏試驗(yàn)顯得特別重要：對氨芐青霉素和羧芐青霉素的耐藥率在40%以上，對氯霉素、四環(huán)素耐藥者相當(dāng)多，因此以上抗生素均不宜作為治療的首選藥物。對第一代頭孢菌素耐藥者亦非少見，對氮卓脒青霉素和第二、三代頭孢菌素則大多敏感。肺炎肝菌對氨芐青霉素、羧芐青霉素、氧哌嗪青霉素等均不甚敏感，對慶大霉素和多粘菌素耐藥率亦高，對于胺卡那霉素、氮卓脒青霉素、第二、三代頭孢菌素和含氟喹諾酮類則較敏感。產(chǎn)氣桿菌、枸櫞酸桿菌等對常用抗生素大多耐藥，對慶大霉素的耐藥率亦達(dá)50-70%。但對丁胺卡那霉素則多數(shù)敏感。吲哚陽性變形桿菌對常用抗生素大多耐藥，但對妥布霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素、氧哌嗪青霉素、第二、三代頭孢菌素和喹諾酮類則較敏感。痢疾桿菌在國內(nèi)大城市中對四環(huán)素和氯霉素耐藥者日多，70年代已高達(dá)90%以上，對SMZ-TMP和喹諾酮類則較敏感，近年來對氯霉素等多種耐藥傷寒桿菌菌株已屢有報(bào)告，對氟哌酸等則頗敏感。

硝酸鹽陰性桿菌、產(chǎn)堿桿菌等對常用抗生素大多耐藥，對慶大霉素的耐藥率亦達(dá)50～70%，但對丁胺卡那霉素則多數(shù)敏感。

較少產(chǎn)生耐藥性的μ—溶血性鏈球菌和肺炎球菌近年來也出現(xiàn)了耐藥菌株。腸球菌除對國內(nèi)首創(chuàng)的頭孢硫脒相當(dāng)敏感外，對其它頭孢菌素類基本耐藥；對氨芐青霉素、青霉素G、紅霉素等比較敏感，但新近分離得的菌株較過去離者的耐藥程度已有增高。

（三）細(xì)菌耐藥性的防治

1．嚴(yán)格控制抗菌藥物的應(yīng)用，必須嚴(yán)格掌握抗菌藥的適應(yīng)癥，避免濫用。

2．在醫(yī)院內(nèi)嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌如金葡菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌等引起交叉感染。

3．新抗菌藥物的繼續(xù)尋找和滅活酶拮抗劑的研究為解決細(xì)菌耐藥性的重要措施之一。

細(xì)菌耐藥性一旦產(chǎn)生并非穩(wěn)固不變，在停用有關(guān)藥物一段時(shí)間后，敏感性又可逐漸恢復(fù)。根據(jù)細(xì)菌耐藥動(dòng)態(tài)和發(fā)展趨勢，有計(jì)劃地將抗菌藥物分批、分期地交替使用，可能是一項(xiàng)具重要意義的措施。