《中國幽門螺桿菌研究》 2Hp的致癌機理

假如Hp在胃癌發(fā)生中起作用，那么一個很重要的問題是：它是如何發(fā)揮作用的。綜合有關(guān)文獻，Hp可能通過下述機理引起細胞癌變：①研究表明，細胞增殖加速是人類細胞癌變的普遍機理。Hp引起的炎癥損傷，使細胞更新加快，從而增加了DNA損傷的危險性。有絲分裂期的細胞較靜止期細胞更易于受外源性或內(nèi)源性致突/癌物作用而發(fā)生轉(zhuǎn)化。②Hp感染時，炎癥區(qū)自由基、超氧化物生成增加，可引起細胞過氧化損傷，而誘發(fā)細胞癌變。自由基具有強大的破壞作用，可使核酸主鏈斷裂，堿基降解和氫鍵破壞，脂質(zhì)過氧化物的分解產(chǎn)物丙二醛可引起蛋白質(zhì)分子內(nèi)和分子間交聯(lián)并導致DNA斷裂，在體內(nèi)有直接的致癌或促癌作用。同時，Hp感染可使胃液內(nèi)抗壞血酸濃度降低，減弱了抵抗DNA過氧化損傷的防御機制。③Hp本身也可能產(chǎn)生致突、致癌物質(zhì)，直接作用于感染部位，引起細胞惡變。不少研究發(fā)現(xiàn)，Hp可產(chǎn)生細胞毒素。初步鑒定表明，它是一種Mr約992001的大分子蛋白質(zhì)，對熱不穩(wěn)定（70°C，30min可滅活），對胰蛋白酶和蛋白酶K敏感，酶活性可被50%飽和硫酸銨沉淀，不能通過99200分子孔徑的超濾膜，對多種體外培養(yǎng)細胞有致空泡作用。最近來自美國的一項研究表明，在新奧爾良胃癌高發(fā)區(qū)黑人居民中，Hp產(chǎn)毒株高達83%，而其它地區(qū)報道一般只有30%～55%。更重要的是慢性萎縮性胃炎和腸化生患者其Hp產(chǎn)毒株所占的百分比顯著高于彌漫性胃炎。；因此，Hp毒素在胃癌發(fā)生中的作用，值得進一步研究。④Hp感染時，胃竇部炎癥粘膜的增殖區(qū)內(nèi)，表皮生長因子濃度顯著高于非炎癥區(qū)粘膜，同時發(fā)現(xiàn)表皮生長因子的表達與粘膜內(nèi)淋巴細胞有關(guān)，而與中性白細胞無關(guān)。由于表皮生長因子對胃有潛在致癌作用，因此推測Hp可能通過誘導胃粘膜表皮生長因子過度表達而引起胃粘膜細胞癌變。

已有足夠的病理學和流行病學證據(jù)表明胃癌的發(fā)生是一個多病因、多階段的連續(xù)過程。從慢性胃炎、經(jīng)過萎縮性胃炎、腸上皮化生和不典型增生，最后發(fā)展為胃癌一般需十幾年，甚至幾十年時間。在這漫長的演變過程中，各種致病因子可能單獨或協(xié)同作用于不同的階段，而最終引起細胞癌變。一般認為Hp感染主要作用于起始階段，而起到一個“啟動子”作用。但也有人認為，Hp感染不僅可使萎縮和腸化生提前出現(xiàn)，而且也可加速腸化生的發(fā)展，起“促進劑”的作用。

Hp感染可引起胃酸分泌減少，胃腔內(nèi)pH值升高。這種胃內(nèi)環(huán)境的改變，有利于胃內(nèi)其它細菌的生長并促進N-亞硝基化合物的合成。另外，Hp為硝酸鹽還原酶陰性菌，已證明也有催化N-亞硝基化合物合成的作用。因此，Hp在人類是否參與胃內(nèi)N-亞硝基化合物的合成及其機制值得進一步探討。

Hp感染引起的胃粘膜屏障的破壞，增加了其它損傷因子對胃粘膜的損傷作用。Hp與膽汁酸的相互作用已有報道。一方面Hp可使膽汁酸去酰胺化，形成較多的有毒性的次級膽汁酸-石膽酸和脫氧膽酸；另一方面，膽汁酸對Hp又有抑制作用，膽汁返流可抑制Hp的定植和生長。Dixon等則認為，Hp感染和膽汁返流應被看作兩個獨立的引起腸化生的危險因素，而兩者可能起協(xié)同作用：已受Hp損傷的上皮更易受膽汁返流的侵蝕，在再生過程中也更可能被腸型細胞所取代。

Hp感染和胃癌發(fā)生是否有相同的遺傳學基礎(chǔ)尚不清楚。家庭調(diào)查表明，Hp有家庭內(nèi)聚集現(xiàn)象，對胃癌家族的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)其子女中Hp感染率較高。一方面說明Hp可能在家庭內(nèi)通過密切接觸人-人傳播，另一方面也可能與遺傳因素有關(guān)。某種遺傳機理可能使Hp和胃癌的易感性同時增加。