《病理學》 第四節(jié)　類風濕性關節(jié)炎

類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid　arthritis）是一種慢性全身性自身免疫性疾病。主要侵犯全身各處關節(jié)，呈多發(fā)性和對稱性慢性增生性滑膜炎，由此引起關節(jié)軟骨和關節(jié)囊的破壞，最后導致關節(jié)強直畸形。除關節(jié)外，身體其他器官或組織也可受累，包括皮下組織、心、血管、肺、脾、淋巴結、眼和漿膜等處。本病發(fā)病年齡多在25～55歲之間，也見于兒童。女性發(fā)病率比男性高2～3倍。本病呈慢性經(jīng)過，病變增劇和緩解反復交替進行。絕大多數(shù)患者血漿中有類風濕因子（rheumatoid factor，RF）及其免疫復合物存在。

【病理變化】

（一）基本病變

類風濕性關節(jié)炎作為一種全身性免疫性疾病，在關節(jié)和其他受累器官及組織內，有與免疫反應密切相關的淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞浸潤，并可伴淋巴濾泡形成。另外，本病病變主要累及結締組織，屬于膠原疾?。╟ollagen disease），全身間質膠原纖維和血管可呈現(xiàn)纖維素樣變性或壞死（很可能由局部免疫復合物沉積所致），表現(xiàn)為：①類風濕性肉芽腫（rheumatoid granuloma）或稱類風濕小結（rheumatoid　nodule）形成，具有一定特征性。鏡下，小結中央為大片纖維素樣壞死，周圍有核呈柵狀或放射狀排列的類上皮細胞，再外圍為增生的毛細血管及纖維母細胞，伴上述炎癥細胞浸潤。最后則纖維化。類風濕小結主要發(fā)生于皮膚、其次為心、肺、脾和漿膜等處。②血管炎：主要發(fā)生于小靜脈和小動脈，輕重不一，少數(shù)嚴重者出現(xiàn)纖維素樣壞死性動脈炎，常伴有血栓形成。

（二）各器官的病變

1．關節(jié)病變最常見，多為多發(fā)性及對稱性，常累及手足小關節(jié)，尤其是近側指間關節(jié)、掌指關節(jié)及蹠趾關節(jié)，其次為膝、踝、腕、肘、髖及脊椎等關節(jié)。

（1）滑膜病變：早期，主要病變在滑膜，可分為急性及慢性兩階段，兩者間沒有明顯界限。

急性滑膜炎時關節(jié)腫脹，滑膜充血、水腫，表面滑膜組織可見灶性壞死和纖維素被覆。此期雖可見中性粒細胞浸潤，但以淋巴細胞和巨噬細胞為主。關節(jié)腔內有混濁的乳狀積液，或可見纖維蛋白凝塊。

慢性滑膜炎具有較特征性的改變，表現(xiàn)為：①滑膜內有大量淋巴細胞、巨噬細胞和漿細胞浸潤，并可形成淋巴小結，病程較久者可見生發(fā)中心。②滑膜細胞活躍增生，可形成多層狀，并可見多核巨細胞。后者胞漿略嗜堿性，核有2～12個不等，多位于胞漿外圍呈花環(huán)狀排列。電鏡下，增生的滑膜細胞以B型（纖維母細胞樣細胞）為主，而多核巨細胞則形態(tài)上與A型滑膜細胞（巨噬細胞樣細胞）相似。③滑膜絨毛狀增生及血管翳形成。滑膜的慢性炎癥，導致新生血管和纖維組織增生，滑膜呈不規(guī)則增厚，并形成許多絨毛狀突起伸向關節(jié)腔。絨毛直徑約1～2mm，長度可達2cm。上述淋巴小結常位于絨毛末端。滑膜內可見血管炎改變，或有灶性壞死，或小灶性出血和含鐵血黃素沉著，滑膜和絨毛表面可見纖維素沉著。④滑膜內炎性肉芽組織向關節(jié)軟骨邊緣部擴展，形成血管翳（pannus），并逐漸覆蓋和破壞關節(jié)軟骨。

（2）關節(jié)軟骨變化：急性滑膜炎可以消退而不累及關節(jié)軟骨，但當炎癥反復發(fā)作并轉變?yōu)槁詴r，關節(jié)軟骨幾乎必然受損。最早表現(xiàn)為基質的異染性減弱或消失，用甲苯胺藍染色可以證實。關節(jié)軟骨邊緣形成的血管翳直接侵蝕破壞關節(jié)軟骨，兩者交界面可見軟骨糜爛和小灶性壞死。隨著血管翳逐漸向心性伸展和覆蓋整個關節(jié)軟骨表面，關節(jié)軟骨嚴重破壞，最終被血管翳取代。

長期的慢性炎癥和反復發(fā)作，滑膜不斷增生，纖維組織日益堆積，關節(jié)腔內纖維素性滲出物又不斷機化和瘢痕化，使關節(jié)腔變窄，同時關節(jié)軟骨破壞和被血管翳取代，兩關節(jié)面發(fā)生纖維性粘連，形成纖維性關節(jié)強直，最后可發(fā)展為骨性關節(jié)強直。由于關節(jié)周圍肌肉痙攣及肌腱松弛，可造成關節(jié)脫位或半脫位，加重了關節(jié)畸形。

（3）關節(jié)相鄰組織的變化：①慢性類風濕性關節(jié)炎會引起關節(jié)鄰近骨組織吸收和骨質疏松以及關節(jié)軟骨下骨質破壞，有時可見小囊腔形成，偶爾附近骨皮質被侵蝕破壞，可導致病理性骨折。這些改變與破骨細胞和巨噬細胞進行骨質吸收、長期應用皮質激素類藥物治療以及受關節(jié)炎癥波及等有關。②關節(jié)附近肌腱、韌帶和肌肉常受累，有局灶性淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞浸潤，偶見類風濕小結。肌肉有廢用性萎縮。③關節(jié)病變的引流淋巴結腫大，淋巴組織增生，生發(fā)中心明顯，偶見類風濕肉芽腫形成。

2．關節(jié)以外的類風濕病改變并不常見，多伴發(fā)于有明顯活動性關節(jié)病變者。

（1）皮下結節(jié)：是關節(jié)以外類風濕病中最常見者，見于約20％～25％的病例，多位于關節(jié)旁，最常于鷹嘴突等骨質突出和受壓部位。單個或多個，大小由數(shù)毫米至2cm不等，質硬、無壓痛。肉眼觀呈灰白色，中央為黃色壞死區(qū)，鏡下呈典型類風濕性肉芽腫改變。皮下結節(jié)存在的時間較長，可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年不退。

（2）心和肺等病變：類風濕性肉芽腫、血管炎和淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞浸潤等改變可出現(xiàn)于許多器官和組織，但較常見于心臟（心內膜、心肌和心外膜）和肺，最終導致心和肺灶性或彌漫性間質纖維化。偶爾引起心瓣膜變形和關閉不全。漿膜受累造成纖維素性心包炎和胸膜炎，最后引起心包和胸膜廣泛增厚、粘連。

（3）血管病變：偶爾出現(xiàn)急性纖維素樣壞死性動脈炎，常伴血栓形成和引起相應組織的梗死。主動脈亦可受累。

【病因和發(fā)病機制】

目前多認為本病屬于一種自身免疫性疾病，其始動因子尚不清楚，可能是感染因子（如病毒、支原體或細菌等）進入人體后，其所含某些成分（如寡糖或糖肽碎片）被關節(jié)內滑膜細胞攝取并組合到滑膜細胞所合成的蛋白多糖中，使其結構發(fā)生改變而具抗原性。這種自身抗原不僅可使機體產(chǎn)生抗體（IgG），同時還導致IgG分子的Fc片段結構發(fā)生改變，形成新的抗原決定簇，從而激發(fā)另一種抗體形成，即類風濕因子（RF）。血清中RF最主要的成分是IgM，亦有IgG、IgA和IgE等。IgM型的RF約見于85％～95％的類風濕性關節(jié)炎患者，是臨床診斷的重要指標。各種免疫球蛋白類型的RF與IgG形成的免疫復合物存在于血循環(huán)中。RF和免疫球蛋白可以在關節(jié)內合成并結合成免疫復合物，循環(huán)中RF-IgG復合物亦可以沉積于局部組織，這與關節(jié)和關節(jié)外器官和組織病變的發(fā)生有密切關系。關節(jié)滑膜內RF-IgG復合物可以固定及激活補體，產(chǎn)生C3a和C5a，吸引中性粒細胞和單核細胞滲出。中性粒細胞、單核細胞及滑膜細胞（A型細胞）吞噬了上述免疫復合物后，被激活并合成和釋放溶酶體酶，包括中性蛋白酶、膠原酶等以及各種介質，如前列腺素、白三烯、IL-1等，導致滑膜及關節(jié)軟骨的破壞。IL-1是類風濕關節(jié)炎的主要介質，由激活的巨噬細胞和滑膜細胞產(chǎn)生。IL-1可使滑膜細胞和軟骨細胞合成和釋放膠原酶和其他蛋白溶解酶，并抑制軟骨細胞合成蛋白多糖，本身又是一種破骨細胞激活因子?；炔粌H有RF、各種免疫球蛋白及補體等，而且經(jīng)免疫熒光和組織培養(yǎng)亦說明它們可由滑膜內B細胞和漿細胞產(chǎn)生。即使在始動因子（如感染因子）已不復存在的情況下，RF仍不斷產(chǎn)生，結果導致炎癥病變反復發(fā)作，成為慢性炎癥。

研究結果表明，除上述體液免疫因素外，本病與細胞免疫亦有密切關系。隨滑膜病變轉為慢性，T細胞和漿細胞明顯增加，其中主要是T4輔助細胞。T4與B細胞協(xié)同作用，參與RF和免疫球蛋白合成，滑膜內HLA-DR陽性巨噬細胞和樹突細胞增加，與T4相互作用，亦與造成關節(jié)損害的免疫機制有關。

關于感染因子與本病的關系，近年來注意到EB病毒感染的作用。約65％～93％的類風濕性關節(jié)炎患者血清中有EB病毒核心抗體，而其他關節(jié)炎患者則僅為10％～29％；又本病患者細胞培養(yǎng)的B細胞，經(jīng)EB病毒轉化后可產(chǎn)生RF。