《病理學(xué)》 二、非何杰金淋巴瘤

非何杰金淋巴瘤（NHL，簡稱淋巴瘤）多發(fā)生于表淺淋巴結(jié)，以頸部淋巴結(jié)最多見，其次為腋下和腹股溝淋巴結(jié)，并可累及縱隔、腸系膜和腹膜后等深部淋巴結(jié)。近1/3的淋巴瘤發(fā)生于淋巴結(jié)外的淋巴組織，如咽淋巴環(huán)、扁桃體、胃腸和皮膚等。病變可從一個(gè)或一組淋巴結(jié)開始，逐漸侵犯其他淋巴結(jié)，也可開始即為多發(fā)性。淋巴結(jié)和結(jié)外淋巴組織的淋巴瘤都有向其他淋巴結(jié)和全身其他組織和器官如脾、肝、骨髓等擴(kuò)散的傾向。有時(shí)淋巴瘤廣泛播散，瘤細(xì)胞侵入血流，全身多數(shù)淋巴結(jié)和骨髓內(nèi)都可有瘤細(xì)胞浸潤，很難與白血病侵犯淋巴結(jié)相區(qū)別。非何杰金淋巴瘤與何杰金病不同，瘤組織成分單一，以一種細(xì)胞類型為主。故常根據(jù)瘤細(xì)胞的類型鑒別其來源，是NHL分類的基礎(chǔ)。

【分類】

非何杰金淋巴瘤的分類方法很多，但大多仍以Lukes-Collins淋巴瘤的免疫功能分類為基礎(chǔ)。因此本章重點(diǎn)介紹Lukes-Collins分類及其分類依據(jù)。Lukes等將近代免疫學(xué)的觀念和新技術(shù)應(yīng)用于淋巴瘤的研究，提出了形態(tài)與功能結(jié)合以瘤細(xì)胞來源為基礎(chǔ)的免疫功能分類，并將本瘤分為B細(xì)胞、T細(xì)胞和組織細(xì)胞型三大類及不同的亞型（表11-1）。其中B細(xì)胞淋巴瘤最多見，T細(xì)胞淋巴瘤次之，組織細(xì)胞淋巴瘤很少見。惡性淋巴瘤是免疫系統(tǒng)的腫瘤。淋巴細(xì)胞在分化、成熟和轉(zhuǎn)化過程中的任何階段都可能發(fā)生惡變，形成腫瘤。淋巴細(xì)胞發(fā)育過程不同時(shí)期發(fā)生的腫瘤，在形態(tài)和免疫功能方面都與其相應(yīng)的正常細(xì)胞相似。因此，了解這些正常細(xì)胞發(fā)育分化過程中的形態(tài)和功能變化，有助于理解各型淋巴瘤的發(fā)生及其特點(diǎn)。

表11-1 非何杰金淋巴瘤Lukes-Collins分類

B細(xì)胞型淋巴瘤T細(xì)胞型淋巴瘤小淋巴細(xì)胞（B）型小淋巴細(xì)胞（T）型漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞型曲折核淋巴細(xì)胞型濾泡中心細(xì)胞型腦迴狀核淋巴細(xì)胞型（蕈樣霉菌病，Sézary綜合征）小核裂濾泡中心細(xì)胞型免疫母細(xì)胞型淋巴瘤（T）大核裂濾泡中心細(xì)胞型組織細(xì)胞型淋巴型小無核裂濾泡中心細(xì)胞型未定型淋巴瘤Burkitt淋巴瘤非Burkitt淋巴瘤大無核裂濾泡中心細(xì)胞型免疫母細(xì)胞型淋巴瘤（B）

淋巴細(xì)胞和髓樣細(xì)胞在發(fā)育分化、成熟以及接受抗原刺激后轉(zhuǎn)化的過程中，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列變化。這些細(xì)胞在發(fā)育分化各不同時(shí)期的標(biāo)記可用細(xì)胞化學(xué)，免疫組織化學(xué)，單克隆抗體技術(shù)，流式細(xì)胞儀技術(shù)及分子生物學(xué)技術(shù)等加以識(shí)別。例如B細(xì)胞具有表面免疫球蛋白（SIg）。前B細(xì)胞表面無SIg，但具有CD19（B4）和CD20（B1），這些是幼稚的B細(xì)胞最早出現(xiàn)的表面抗原。同時(shí)前B細(xì)胞漿內(nèi)先后出現(xiàn)μ重鏈基因重組和Ig輕鏈重組，可用分子生物學(xué)方法，如多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測。T細(xì)胞具有羊紅細(xì)胞受體（CD2）可與羊紅細(xì)胞形成E花環(huán)。T細(xì)胞分化的各個(gè)階段表現(xiàn)不同的表面抗原都可用特異性的單克隆抗體加以識(shí)別。此外，應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)分析Ig及TCR基因?qū)﹁b別B細(xì)胞和T細(xì)胞及其克隆性提供了更為精確的方法。組織細(xì)胞除表面抗原外還含有多種酶類如非特異性酯酶，α1-抗胰蛋白酶和溶菌酶等，可用組織化學(xué)和免疫組織化學(xué)方法顯示。成熟淋巴細(xì)胞在受抗原刺激后，轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞和產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞的過程中，形態(tài)和功能也發(fā)生一系列變化。Lukes等提出B細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程在淋巴結(jié)的淋巴濾泡生發(fā)中心進(jìn)行，大致可分為4個(gè)時(shí)期：①小核裂細(xì)胞，②大核裂細(xì)胞，③小無核裂細(xì)胞和④大無核裂細(xì)胞（圖11-3）。成熟的B細(xì)胞接受抗原信息后體積逐漸增大，細(xì)胞核表面出現(xiàn)溝狀凹陷似裂隙稱為小核裂細(xì)胞。細(xì)胞繼續(xù)增大，核較大，周圍有少量胞漿，稱為大核裂細(xì)胞。以后核逐漸變?yōu)閳A形或橢圓形，裂隙消失，核內(nèi)出現(xiàn)核仁。胸漿增多，胞漿內(nèi)RNA含量和蛋白質(zhì)合成增多，派若寧染色陽性，稱為小無核裂細(xì)胞。這時(shí)濾泡中心內(nèi)可見多數(shù)核分裂像。細(xì)胞繼續(xù)增大可達(dá)原來小淋巴細(xì)胞的4～6倍。核大，圓或橢圓形，核內(nèi)常有1～3個(gè)明顯的核仁。胞漿豐富，派若寧染色陽性，稱為大無核裂細(xì)胞，核分裂像多見。以上4種細(xì)胞都屬于濾泡中心細(xì)胞（follicular center cell）。大無核裂細(xì)胞逐漸向淋巴濾泡外移動(dòng)，進(jìn)入濾泡間區(qū)，繼續(xù)增大形成免疫母細(xì)胞，體積大，胞漿豐富，派若寧染色強(qiáng)陽性，核大，圓或橢圓形，有明顯的核仁，有些可表現(xiàn)漿細(xì)胞樣的特點(diǎn)。免疫母細(xì)胞繼續(xù)增殖形成漿細(xì)胞或轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浖?xì)胞。應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)和細(xì)胞表面標(biāo)記檢查證實(shí)，濾泡中心細(xì)胞屬于B細(xì)胞。

圖11-3 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程示意圖

T細(xì)胞分布于淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)，受抗原刺激后也發(fā)生相應(yīng)的轉(zhuǎn)化過程，形成T免疫母細(xì)胞。T細(xì)胞在轉(zhuǎn)化過程中與B細(xì)胞不同，沒有核裂細(xì)胞到無裂細(xì)胞的各種變化。有些T細(xì)胞來源的淋巴瘤，瘤細(xì)胞胞漿少，核形狀不規(guī)則，呈多角形，或有裂隙呈折疊狀或分葉狀，稱為曲折核淋巴瘤。瘤細(xì)胞含有末端去氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶，免疫表型為CD2+，CD7+，CD5+，這些都是正常未成熟T細(xì)胞具有的標(biāo)記，因此，說明瘤細(xì)胞來源于未成熟T細(xì)胞。

各型非何杰金淋巴瘤細(xì)胞的形態(tài)和免疫標(biāo)記在不同程度上與其來源的相應(yīng)的正常細(xì)胞相似，故對(duì)其形態(tài)不另做詳細(xì)描述。病變淋巴結(jié)內(nèi)有大量瘤細(xì)胞浸潤將淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)破壞。瘤細(xì)胞成分單一，以一種細(xì)胞類型為主，其特點(diǎn)與其來源的細(xì)胞相似，但具有一定程度的異型性?？蓞㈤喺Ａ馨图?xì)胞的形態(tài)及其分化抗原或表面標(biāo)記來鑒別其類型。

除Lukes-Collins的免疫功能分類外，還有Rappaport于1966年提出的分類，主要根據(jù)常規(guī)組織切片中淋巴瘤細(xì)胞的形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)決定淋巴瘤的類型，曾廣泛應(yīng)用。因提出的年代較早，其中有些名稱不符合現(xiàn)代科學(xué)的觀點(diǎn)。但由于Rappaport分類方法簡便易行，有些地方仍沿用至今。此外，還有很多分類方法，對(duì)臨床應(yīng)用造成了困難和混亂。因此美國國家癌癥研究所組織了國際上著名的專家共同討論研究制訂了一個(gè)NHL的工作分類（表11-2）。這個(gè)工作分類不代表各家的統(tǒng)一意見，也不取代原有的分類。工作分類的作用在于將各種分類法中相應(yīng)的類別和名稱聯(lián)系起來，以便在具體工作中有共同的了解。工作分類中所應(yīng)用的名稱比較混雜，多數(shù)與Lukes-Collins分類相似。

表11-2 非何杰金淋巴瘤的工作分類及其與Lukes-Collins分類和Rappaport分類的關(guān)系

工作分類Lukes-Collins分類Rappaport分類低度惡性A.小淋巴細(xì)胞型小淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞型高分化淋巴細(xì)胞性B.濾泡性，小核裂細(xì)胞為主型濾泡中心細(xì)胞，小核裂細(xì)胞型結(jié)節(jié)性低分化淋巴細(xì)胞性C.濾泡性，小核裂和大核裂細(xì)胞混合型濾泡中心細(xì)胞，小核裂和大核裂細(xì)胞混合型結(jié)節(jié)性，淋巴細(xì)胞－組織細(xì)胞混合性中度惡性D.濾泡性，大細(xì)胞為主型濾泡中心細(xì)胞，大核裂/無核裂細(xì)胞型結(jié)節(jié)性，組織細(xì)胞性E.彌漫性，小核裂細(xì)胞型濾泡中心細(xì)胞，彌漫性小核裂細(xì)胞型彌漫性，低分化淋巴細(xì)胞性F.彌漫性，大、小細(xì)胞混合型濾泡中心細(xì)胞，小核裂細(xì)胞，大核裂細(xì)胞或大無核裂細(xì)胞型彌漫性，淋巴細(xì)胞－組織細(xì)胞混合性G.彌漫性，大細(xì)胞型濾泡中心細(xì)胞，大核裂細(xì)胞或大無核裂細(xì)胞型彌漫性，組織細(xì)胞性高度惡性H.大細(xì)胞，免疫母細(xì)胞型免疫母細(xì)胞型，B或T細(xì)胞性彌漫性，組織細(xì)胞性I.淋巴母細(xì)胞型曲折核T細(xì)胞型淋巴瘤淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤J.小無核裂細(xì)胞型濾泡中心細(xì)胞，小無核裂細(xì)胞型未分化型，Burkitt和非Burkitt雜類復(fù)合性蕈樣霉菌病腦回狀T細(xì)胞淋巴瘤（蕈樣霉菌?。┙M織細(xì)胞型組織細(xì)胞型髓外性漿細(xì)胞瘤不能分類者其他

【臨床病理聯(lián)系】

多數(shù)患者起病緩慢，早期多無癥狀。主要表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大。晚期病變可累及多處淋巴結(jié)或其他器官。根據(jù)受累的器官不同可引起不同的癥狀。NHL的擴(kuò)散途徑與HD不同，多無一定規(guī)律。晚期病人常有發(fā)熱、盜汗、消瘦及肝、脾腫大。

兒童淋巴瘤與成人淋巴瘤有些不同，淋巴結(jié)外器官的淋巴瘤比較多見。曲折核T細(xì)胞淋巴瘤伴縱隔腫塊者和Burkitt淋巴瘤常見于兒童，前者常伴有急性淋巴細(xì)胞性白血病，預(yù)后很差。NHL的預(yù)后與病變范圍和腫瘤的組織類型有關(guān)。病變局限在一個(gè)部位者預(yù)后較好。多組淋巴結(jié)受累、肝脾腫大或侵犯其他器官者預(yù)后較差。腫瘤的組織類型中，一般以小淋巴細(xì)胞型、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞型和有核裂的濾泡中心細(xì)胞型，尤其是早期瘤細(xì)胞呈濾泡樣增生者比彌漫增生者預(yù)后較好。無核裂細(xì)胞型預(yù)后較差。免疫母細(xì)胞型和曲折核T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后最差。

【特殊類型的淋巴瘤】

1．Burkitt淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤是1958年Burkitt首先描述的發(fā)生于非洲兒童的一種淋巴瘤?，F(xiàn)在世界各地都發(fā)現(xiàn)類似的病例。我國也有少數(shù)病例報(bào)道?；颊咧饕獮閮和颓嗄耆恕Ｄ行远嘤谂?。

病變特點(diǎn)為腫瘤常發(fā)生于頜骨、顱面骨、腹腔器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。一般不累及外周淋巴結(jié)和脾，也很少發(fā)生白血病。頜骨和眼眶的腫瘤在局部生長，侵蝕破壞附近組織，造成面部畸形。腫瘤發(fā)生于腹腔，常形成巨大腫塊，并可累及腹膜后淋巴結(jié)、卵巢、腎、肝、腸等。累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤可侵犯腦膜或壓迫脊髓。

腫瘤由小無核裂濾泡中心細(xì)胞惡性增生而來。鏡下見大量瘤細(xì)胞彌漫增生，細(xì)胞大小相似，形態(tài)單一，胞漿少，呈嗜堿性及明顯的嗜派若寧性。胞漿內(nèi)有一些脂肪小空泡。細(xì)胞核較大，圓或橢圓形，染色質(zhì)細(xì)，常有2～3個(gè)明顯的核仁，核分裂像多見。腫瘤細(xì)胞常變性、壞死。瘤細(xì)胞表面有單克隆性免疫球蛋白，多數(shù)為IgM伴κ輕鏈，證實(shí)瘤細(xì)胞來自B細(xì)胞。瘤細(xì)胞間散在多數(shù)吞噬各種細(xì)胸碎屑的巨噬細(xì)胞，形成所謂滿天星圖像（圖11-4）。

圖11-4　Burkitt淋巴瘤

瘤細(xì)胞由小無核裂濾泡中心細(xì)胞組成，細(xì)胞大小相似，核圓形。瘤細(xì)胞間散在多數(shù)吞噬細(xì)胞呈“滿天星”圖像

Burkitt淋巴瘤對(duì)化療效果較好，緩解期長。本病原因尚不清楚，由于常發(fā)生在溫暖潮濕地帶，故有人認(rèn)為可能與蚊子或其他昆蟲傳播的病毒性感染有關(guān)。非洲流行區(qū)EB病毒感染率很高。約95％非洲Burkitt淋巴瘤細(xì)胞有EB病毒基因組，并且Burkitt淋巴瘤患者抗EB病毒抗體滴度增高。因此有人認(rèn)為EB病毒與Burkitt淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)。

此外，還有一組淋巴瘤也來源于小無核裂細(xì)胞，并具有與Burkitt淋巴瘤相似的細(xì)胞標(biāo)記，但瘤組織結(jié)構(gòu)和病人的預(yù)后與Burkitt淋巴瘤不同，稱為非Burkitt淋巴瘤。非Burkitt淋巴瘤的瘤細(xì)胞比較多形性，大小不一，細(xì)胞核大小也不一致。核仁大而明顯，有時(shí)只有一個(gè)大核仁。巨噬細(xì)胞造成的“滿天星”現(xiàn)象不多見（圖11-5）。非Burkitt淋巴瘤比較少見。多發(fā)生于成年人，治療效果較差，預(yù)后也較差。

圖11-5 小無核裂濾泡中心細(xì)胞型淋巴瘤—非Burkitt淋巴瘤

瘤細(xì)胞大不不甚一致，胞漿少，核多為圓形，大小形狀也不一致

2．蕈樣霉菌病 蕈樣霉菌?。╩ycosis fungoides）是原發(fā)于皮膚的T細(xì)胞淋巴瘤。多發(fā)生于40～60歲。男性多于女性，約為2：1。

肉眼觀，皮膚病變?cè)缙诒憩F(xiàn)為濕疹樣病損，皮膚瘙癢，表面有不規(guī)則的紅色或棕色斑疹，逐漸發(fā)展使皮膚增厚變硬呈斑塊狀。以后形成多數(shù)不規(guī)則的棕紅色瘤樣結(jié)節(jié)。有時(shí)可潰破。

鏡下可見皮膚表皮和真皮淺層及血管周圍有多數(shù)瘤細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤。瘤細(xì)胞體積較大，核大，染色深，高度扭曲，有深切跡，呈折疊狀或腦回狀。這些瘤細(xì)胞SIg陰性，與羊紅細(xì)胞形成E花環(huán)，CD4+，來自T輔助細(xì)胞。真皮內(nèi)的瘤細(xì)胞常侵入表皮，在表皮內(nèi)聚集成堆形似小膿腫稱為Pautrier微膿腫。晚期表皮可潰破，并可向深部浸潤及真皮深部。

蕈樣霉菌病早期病變局限于皮膚，以后常擴(kuò)散至淋巴結(jié)和內(nèi)臟，多見于脾、肝、肺和骨髓等處。病變局限于皮膚者治療效果較好，擴(kuò)散至內(nèi)臟者預(yù)后較差。