《病理學(xué)》 一、腫瘤生長(zhǎng)的生物學(xué)

典型的惡性腫瘤的自然生長(zhǎng)史可以分成幾個(gè)階段：細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化→轉(zhuǎn)化細(xì)胞的克隆性增生→局部浸潤(rùn)→遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在此過(guò)程中，惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的內(nèi)在特點(diǎn)（如腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間）和宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞或其產(chǎn)物的反應(yīng)（如腫瘤血管形成）共同影響腫瘤的生長(zhǎng)與演進(jìn)。

1.腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)腫瘤的生長(zhǎng)速度取決于三個(gè)因素：

（1）腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間：惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長(zhǎng)周期與正常細(xì)胞一樣，分為G0、G1、S、G2和M期。多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞的培增時(shí)間并不是想象的那樣比正常細(xì)胞更快，而是與正常細(xì)胞相似或者長(zhǎng)于正常細(xì)胞。

（2）生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)（growth fraction）；生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)指腫瘤細(xì)胞群體中處于復(fù)制階段（S＋G2期）的細(xì)胞的比例。在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的初期，絕大多數(shù)的細(xì)胞處于復(fù)制期，所以生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)很高。但是隨著腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)，不斷有瘤細(xì)胞發(fā)生分化，離開(kāi)復(fù)制階段的細(xì)胞越來(lái)越多，使得大多數(shù)腫瘤細(xì)胞處于G0期。即使是生長(zhǎng)迅速的腫瘤其生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)也只在20％左右。

（3）瘤細(xì)胞的生成與丟失：腫瘤的進(jìn)行性生長(zhǎng)及其生長(zhǎng)速度決定于其細(xì)胞的生成大于丟失的程度。由于營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足，壞死脫落以及機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)等因素的影響，在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中，有相當(dāng)一部分瘤細(xì)胞失去生命力。腫瘤細(xì)胞的生成與丟失的程度共同影響著腫瘤的生長(zhǎng)。在生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)相對(duì)較高的腫瘤，瘤細(xì)胞的生成遠(yuǎn)大于丟失，因此其生長(zhǎng)速度比那些細(xì)胞生成稍超過(guò)丟失的腫瘤要快得多。

腫瘤的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)概念在腫瘤的化學(xué)治療上有重要的意義。目前幾乎所有的化學(xué)抗癌藥物均針對(duì)處于復(fù)制期的細(xì)胞。因此高生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的腫瘤（如高惡性的淋巴瘤）對(duì)于化療特別敏感；常見(jiàn)的實(shí)體瘤（如結(jié)腸癌）生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)低，故對(duì)治療出現(xiàn)相對(duì)耐藥性。臨床治療這些腫瘤的戰(zhàn)略是先用放射或手術(shù)治療將腫瘤縮小，使殘存的瘤細(xì)胞從G0期進(jìn)入復(fù)制期后再用化療。

2．腫瘤的血管形成臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都證明，如果沒(méi)有新生的血管供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)，腫瘤在達(dá)到1～2mm的直徑或厚度后，即107個(gè)細(xì)胞左右將不再增大。因此誘導(dǎo)血管的生成能力是惡性腫瘤能生長(zhǎng)、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的前提之一?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，由腫瘤細(xì)胞本身和浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)及其周圍的炎細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞)能產(chǎn)生一類血管生成因子（angiogenesis factor），如纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastic　growth factor,FGF）、血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（platelet－derived endothelial cell growth factor,PD－ECGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（transforming growth factor－α,TGF－α）、腫瘤壞死因子α（TNF－α）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular　endothelial growth factor,VEGF）等。其中最具有特征性血管生成作用的是由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的FGF，它能通過(guò)其受體與相應(yīng)的靶細(xì)胞結(jié)合。有增加內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)趨向性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、毛細(xì)血管出芽生長(zhǎng)、誘導(dǎo)蛋白溶解酶生成和有利于內(nèi)皮細(xì)胞芽穿透基質(zhì)等功能。此外，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF－α也有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂和刺激其游走的作用。新生的毛細(xì)血管既為腫瘤的生長(zhǎng)提供了營(yíng)養(yǎng)，又為腫瘤的轉(zhuǎn)移準(zhǔn)備了條件。因此對(duì)抑制腫瘤血管生成的研究是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。

3．腫瘤的演進(jìn)與異質(zhì)化惡性腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中變得越來(lái)越富有侵襲性的現(xiàn)象稱為腫瘤的演進(jìn)（progression），包括生長(zhǎng)加快、浸潤(rùn)周圍組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等。這些生物學(xué)現(xiàn)象的出現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞的不同亞克隆在侵襲能力、生長(zhǎng)速度、對(duì)激素的反應(yīng)、對(duì)抗癌藥的敏感性等方面的差異—腫瘤的異質(zhì)性（heterogeneity）有關(guān)。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因是在腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中，可能有附加的基因突變（詳見(jiàn)第十五節(jié)）作用于不同的瘤細(xì)胞，使得瘤細(xì)胞的亞克隆獲得不同的特性。例如需要較多生長(zhǎng)因子的亞克隆可因生長(zhǎng)因子缺乏而不能生長(zhǎng)，而有些需要較少生長(zhǎng)因子的亞克隆在此時(shí)即可生長(zhǎng)；機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)可殺死那些具有較高的抗原性的亞克隆，而抗原性低的亞克隆則可以躲過(guò)機(jī)體的免疫監(jiān)視。由于這些選擇，腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中能保留那些適應(yīng)存活、生長(zhǎng)、浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的亞克隆。這就是腫瘤的異質(zhì)化。