《醫(yī)院藥學》 （三）抗精神病藥的不良反應與相互作用

抗精神病藥（Antipsychoticdrugs）又稱強安定藥(Majortranguilizers)或精神松馳藥(Neuroleptics)，主要用于治療精神分裂癥或其他精神病，近年來發(fā)展很快，新藥品種很多，現臨床應用的除吩噻嗪類外，尚有硫雜蒽類、丁酰苯類等。常用的藥品有；氯丙嗪、氟奮乃靜、甲硫噠嗪、氟哌啶醇、氯氮平等。

1．不良反應這類藥物阻滯中腦邊緣系統(tǒng)、錐體外系統(tǒng)（蒼白球、紋狀體）以及丘腦的多巴胺能受體。因之，這類藥物不僅影響行為，而且也有錐體外及神經內分泌改變如男子女型乳房、乳溢、無月經及體重增加。此外，大多數抗精神病藥，都具有抗膽堿能作用而出現視力模糊、口干、使秘等。肝堿能活性相對減低及紋狀體黑質系統(tǒng)對多巴胺高敏感，則發(fā)生遲發(fā)的運動障礙。幾乎所有的這類藥物均阻滯α-腎上腺素受體，因而出現低血壓。這類藥物的鎮(zhèn)靜作用，對焦虛不安的人是有用的，但對其他人則成不良反應。最常見的有精神錯亂，這較易見于老年人，伴有興奮、幻覺及定向能力障礙。在用藥的早期對骨髓的直接毒性作用可導致粒細胞缺乏癥，表現為發(fā)熱。中毒性心肌病為遲發(fā)的不良反應。以往使用吩噻嗪可誘發(fā)膽汁積性黃疸，后來罕見，這可能由于化合物特別是氯丙嗪不純之故。也可誘發(fā)皮炎，甚至有致癌作用，在一定的鼠類用吩噻嗪類可誘發(fā)自發(fā)性乳腺癌，這可能與催乳激素濃度升高有關（精神松馳藥可使催乳激素濃度增高。）

（1）心血管系統(tǒng)：氯丙嗪及其他抗精神病藥可導致低血壓，特別是體位性低血壓是與劑量有關。氯丙嗪阻滯血管的α-腎上腺素受體，同樣，對患嗜鉻細胞瘤病人的血壓也易受影響而下降，故注射精神松馳藥是兇險的。

（2）呼吸系統(tǒng)：吩噻嗪類可使通氣受抑制，這可能由于中樞性的興奮減弱；在慢性氣道阻塞的病人，這種作用明顯。氟哌啶醇（Ha-loperidol）似較安全，但氟哌啶有減弱芬太尼的呼吸抑制作用。

（3）神經系統(tǒng)：應用抗精神病藥后，可發(fā)生下列的錐體外系綜合征；它們的臨床表現、發(fā)生率、出現的時間、病理生理變化及治療均不相同。

1）張力障礙：服藥后幾小時內突然出現運動癥狀，哪眼球旋動危象、肢體或軸或性張力障礙（包括）或它們合并出現。兒童及年青個特別易于發(fā)生。張力障礙是暫時性的，在幾小時或兩天內不用特殊治療即可消失。

2）靜坐不能（靜坐恐怖）癥：可能在用藥后幾天內出現，許多病人的癥狀可自然消失，或增加所用藥物的劑量后才消失。

3）帕金森綜合征：表現為運動功能減退、強直或震顫，分別的或綜合出現，并且比其他錐體外系反應常見。

4）遲發(fā)性運動障礙：發(fā)生在治療后幾周、幾個月甚至幾千年，主要影響口面部肌肉伴有口唇咂嘴、舌及咀嚼運動。偶而出現更廣泛的運動如舞蹈動作。這種不良反應，在大多數病人中是不可逆轉的。發(fā)病的機理尚不明，可能是抗精神病的長期抑制作用，致使紋體發(fā)生超敏感現象。

5）亞性綜合征（malignantsyndrome）：是抗精神病藥的錐體外系及植物神經作用的復合表現，是抗精神病藥治療最嚴重的并發(fā)癥。臨床表現為嚴重的運動功能減退性強直，伴有高熱、蒼白、肺充血、高血壓及心動過速，偶爾最后發(fā)生昏迷及死亡。

（4）消化系統(tǒng)：多數抗精神病藥具有抗毒蕈堿樣作用，可減弱腸運動及分泌，后者又可導致糞便嵌塞或無力性腸梗阻；這種不良反應主要見于與抗毒曹堿藥合用之時。長期以來考慮氯丙嗪對肝臟有毒性作用，有許多報告初始為膽汁郁積性黃疸，以且有報告由于脂肪族的吩噻嗪及噻噸致有肝細胞損害。對肝臟的作用可能僅表現為生化方面的變化或臨床上有不同程度的黃疸。

（5）泌尿系統(tǒng)：由于這類藥物明顯的抗毒蕈堿作用，影響副尿肌的收縮，可產生尿緩、尿潴留或尿過多性失禁等不良反應，老年男性更易于發(fā)生。

（6）造血系統(tǒng)：長期應用氯丙嗪的病人對5-羥色胺的血小板聚集反應增強，阿司匹林可防止這種反應，這些病人30%~50%可產生抗核抗體及紅斑狼瘡細胞。

（7）特殊感官：應用吩噻嗪或噻噸治療可出現視力模糊，這與抗毒蕈堿作用有關，可致睫毛肌麻痹及瞳孔擴大。它們也可促成或加重窄角青光眼，但是罕見。通常的劑量對眼的膽堿能的阻滯作用是輕微的，一般不致有過多的兇險性。但有窄角青光眼史或家族史的病人，禁用這些藥物。氯丙嗪及吩嗪對含有黑色素的組織有高度親和力，因之在視網膜色素上皮細胞內的濃度高，可致有中毒性視，網膜病。

（8）皮膚：吩噻嗪的皮膚反應為剝脫性皮炎、多形性紅斑及對日光過敏。大劑量抗精神病藥對日光的反應頗似日曬的加重。

（9）對下一代的影響：吩噻嗪及噻噸可通過胎盤，在胎兒的濃度較高，但其兇險性不大。

（2）相互作用抗精神病藥與其他藥物的相互作用分述如下：

（1）腎上腺素：吩噻嗪阻滯或逆轉腎上腺素及其他擬交感神經藥的某些作用。

（2）酒精：抗精神病藥加強酒精對中樞神經系統(tǒng)及呼吸的抑制作用。

（3）抗酸藥：這些藥物與氯丙嗪（及其他吩噻嗪類）形成復合物，減低它們在胃腸的吸收。

（4）抗凝劑：吩噻嗪干擾抗凝劑在肝內的破壞，增強抗凝劑的作用。

（5）抗抑郁藥：氟奮乃靜、氟哌啶醇及氯丙嗪干擾丙咪嗪的代謝，而噻噸類、三氟噻噸無此作用。奮乃靜也干擾去甲替林的代謝，致血漿中濃度低。

（6）降糖藥：吩噻嗪可致有高血糖癥，因之它們可干擾對糖尿病的控制。

（7）β-阻滯劑：心得安可加強抗精神病藥的心臟作用。

（8）皮質類固醇：吩噻嗪使腸蠕動減慢，可加臺皮質類固醇的吸收。

（9）地高辛：吩噻嗪加強地高辛在腸道內的吸收。

（10）胍乙啶：吩噻嗪抑制神經元的攝取機理，致使腎上腺素能神經元阻滯劑胍乙啶的降壓作用減低。

（11）左旋多巴：吩噻嗪減弱左旋巴的抗帕金森作用。

（12）鋰鹽：抗精神病藥對鋰治療的干擾尚有爭論，它們可以加強鋰的作用，也有資料指出使鋰的排出增多。有些報告提示鋰與氟哌啶醇或甲硫噠嗪相結合，有毒性作用。

（13）麻醉鎮(zhèn)痛劑：抗精神病藥可加強這些藥對中樞神經系統(tǒng)及呼吸的抑制作用?？诜茉兴幍群写萍に氐乃幬锟蛇M一步促進吩噻嗪所引起的刺激催乳激素分泌的作用。

（14）苯妥英鈉；由于抗精神病藥誘導肝酶，通常是降低苯妥英鈉血清濃度，但有時是使之升高。異丙嗪：它可能拮抗抗精神病藥的一些特異性作用，其機理及臨床意義均不明。

（15）鎮(zhèn)靜濟：抗精神病藥可加強具有中樞神經系統(tǒng)抑制作用的其他藥物的鎮(zhèn)靜作用。但長期應用苯巴比妥治療，可誘導肝微粒體氧體酶，使血清中抗精神病藥的濃度降低。

（16）度冷?。貉醣鹤璧K度冷丁代謝產物的排除，二者合用可致有明顯的嗜睡，并使收縮壓及舒張壓下降。

（17）咖啡及茶：抗精神病藥放在咖啡或茶內則發(fā)生沉淀，此沉淀很穩(wěn)定，加入氯氧化鈉或鹽酸煮沸此沉淀，并不能完全溶解，這樣則影響藥物的作用。氟奮乃靜的沉啶作用比氟哌啶醇為強，臨床上應用前者的濃度（4mg/ml）比后者(2mg/ml)為高，可能是因此之故。