《醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)》 （一）正常血紅蛋白的組成，結(jié)構(gòu)及遺傳控制

1．人類血紅蛋白的組成和發(fā)育變化 每個紅細胞內(nèi)含有約28000萬個血紅蛋白分子，每個分子由四個亞單位構(gòu)成，每一個單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基組成，即血紅蛋白分子是由二對珠蛋白鏈構(gòu)成的球形四聚體（圖4－10）。其中一對是類α鏈（α鏈和ξ鏈），由141個氨基酸組成；另一對是類β鏈(ε、β、γ和δ鏈)，由146個氨基酸組成。由這6種不同的珠蛋白鏈組合成人類的6種不同的血紅蛋白，即Hb Gower1(ξ2ε2)、HbGower2、(α2ε2)、HbPortland(ξ2γ2)、HbF(α2γ2)、HbA(α2β2)和HbA2(α2δ2)。其中γ鏈有兩種亞型，即Gγ2和Aγ2，因此HbF有兩類：α2Gγ2和α2Aγ2，前者的第136位氨酸為甘氨酸，后者為丙氨酸。

上述各種血蛋白在發(fā)育的不同階段先后交替出現(xiàn)（圖4－11）。在胚胎發(fā)育早期，合成胚胎血紅蛋白HbGowerl、HbGower2和HbPortland。胎兒期（從8周至出生為止）主要是HbF。成人有3種血紅蛋白：HbA，占95％以上；HbA2，占2%-3.5%；HbF，少于1.5%。

2．人類珠蛋白基因人類珠蛋白基因分為兩類：一類是類α珠蛋白基因簇（α-likeglobin gene cluster），包括ξ和α基因；另一類是β珠蛋白基因簇（β-like globin gene cluster）,包括ε、γ（Gγ和Aγ）、δ和β基因。

（1）類α珠蛋白基因：人類α珠蛋白基因簇位于16p13，每條染色體上均有兩個α珠蛋白基因，因此，二倍體細胞中共有4個α基因，每個α基因幾乎產(chǎn)生等量的α珠蛋白鏈。此外，在類α珠蛋白基因簇中，還包括兩個ξ基因和一個假基因Ψα，這些基因緊密連鎖其排列順序如圖4－12所示。

圖4－10 血紅蛋白結(jié)構(gòu)示意圖

A：血紅蛋白四聚體（四級結(jié)構(gòu)）

B：血紅蛋白單體的三維空間結(jié)構(gòu)

圖4－11 人類血紅蛋白類型及基發(fā)育過程中的演變

圖4－12 人類α珠蛋白基因簇和人類β珠蛋白基因簇的結(jié)構(gòu)及排列順序

（2）類β珠蛋白基因：人類β珠蛋白基因簇分布于11p15，每條11號染色體上只有一個β珠蛋白基因，基因簇內(nèi)各成員也都緊密連鎖，其排列順序如圖4－12。類β珠蛋白基因簇的排列順序與以育過程中的表達次序完全一致。

（3）珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)：類α與類β珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)相似，都含有3個外顯子和2個內(nèi)含子（IVS2和IVS2）。α珠蛋白基因中的IVS1和117bp組成，位于31和32密碼子之間，IVS2由149或140bp組成，位于99和100密碼子之間。類β基因中的IVS1含130bp，位于30和31密碼之間，IVS2大約含850bp，位于104和105密碼子之間。