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(一)年齡因素
年齡與耐受易感程度密切相關(guān)。Owen與Billingham等人的資料表明胚胎期與新生期的免疫系統(tǒng)接觸抗原(不論是天然或人工的)后,極易導(dǎo)致終生或長(zhǎng)期的耐受性。其后,許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)這一現(xiàn)象的普遍性。這主要與免疫系統(tǒng)發(fā)育未成熟有關(guān),體外實(shí)驗(yàn)證明未成熟細(xì)胞大30倍以上。成年機(jī)體一般亦不易誘導(dǎo)耐受,常須聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制措施,以加速其誘導(dǎo)過(guò)程。
(二)遺傳因素
小鼠免疫耐受及維持的難易程度隨品系不同而異。自身免疫病好發(fā)鼠(NZB×NAW)F1品系難于誘導(dǎo)耐受,所誘導(dǎo)出的耐受性維持時(shí)間短。所有自發(fā)產(chǎn)生類似人類系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)品系小鼠不易用半抗原或非聚合的免疫球蛋白誘發(fā)耐受。
(三)免疫抑制的聯(lián)合應(yīng)用
前已提及,單獨(dú)使用抗原一般不易對(duì)成年機(jī)體誘發(fā)耐受性,而常需要與各種免疫抑制措施聯(lián)合應(yīng)用。常用的有效方法是全身淋巴組織照射,應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞血清(anti-lym-phocyte serum,ALS),抗TH細(xì)胞抗體(人抗CD4、小鼠抗L3T4),環(huán)磷酰胺,環(huán)孢素A,糖類皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物。
上述現(xiàn)象不僅已被許多實(shí)驗(yàn)所證明,而且在器官移植臨床工作中已被證實(shí)是延長(zhǎng)移植物存活的有效措施,認(rèn)為是常規(guī)防止移植物排斥的方法。
單純免疫抑制藥物并不能誘導(dǎo)出抗原特異性的免疫耐受。這些藥物必須與抗原聯(lián)合應(yīng)用,在免疫耐受形成過(guò)程中起促進(jìn)作用,降低耐受原劑量,阻斷抗原刺激后免疫活性細(xì)胞的分化。
例如環(huán)磷酰對(duì)抗原誘導(dǎo)免疫耐受有促進(jìn)作用?,F(xiàn)已證明,環(huán)磷酰胺同時(shí)作用于T及B細(xì)胞。它參與免疫耐受誘導(dǎo)的機(jī)制可能與其阻止B細(xì)胞表面免疫蛋白受體的再生有關(guān)。
又如全身淋巴組織照射時(shí)用鉛板遮蔽骨髓、肺及其他生命重要的非淋巴器官,因此劑量即使高達(dá)40戈瑞(Cy)亦無(wú)副反應(yīng)。這種處理可使機(jī)體胸腺及二級(jí)淋巴器官中已成熟的淋巴細(xì)胞受到破壞,造成類似新生期的狀態(tài)。此時(shí)胸腺和二級(jí)淋巴器官中未成熟的淋巴細(xì)胞可重新形成集落,細(xì)胞表面雖有抗原受體表達(dá)但尚未發(fā)育成熟。因此,全身淋巴組織照射后能用多種抗原誘導(dǎo)出持久的免疫耐受,如輸注同種異體骨髓能建立起同種骨髓嵌合體且不發(fā)生移植物抗宿主病。這種情況下,耐受性的維持與體內(nèi)產(chǎn)生特異性的抑制細(xì)胞有關(guān),稱為天然抑制細(xì)胞。這種細(xì)胞見(jiàn)于新生及照射過(guò)的動(dòng)物脾內(nèi),它們不具有通常T細(xì)胞表面標(biāo)志,表型類似NK細(xì)胞,但對(duì)NK細(xì)胞敏感的靶細(xì)胞并無(wú)殺傷作用。
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(一)年齡因素
年齡與耐受易感程度密切相關(guān)。Owen與Billingham等人的資料表明胚胎期與新生期的免疫系統(tǒng)接觸抗原(不論是天然或人工的)后,極易導(dǎo)致終生或長(zhǎng)期的耐受性。其后,許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)這一現(xiàn)象的普遍性。這主要與免疫系統(tǒng)發(fā)育未成熟有關(guān),體外實(shí)驗(yàn)證明未成熟細(xì)胞大30倍以上。成年機(jī)體一般亦不易誘導(dǎo)耐受,常須聯(lián)合應(yīng)用其他免疫抑制措施,以加速其誘導(dǎo)過(guò)程。
(二)遺傳因素
小鼠免疫耐受及維持的難易程度隨品系不同而異。自身免疫病好發(fā)鼠(NZB×NAW)F1品系難于誘導(dǎo)耐受,所誘導(dǎo)出的耐受性維持時(shí)間短。所有自發(fā)產(chǎn)生類似人類系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)品系小鼠不易用半抗原或非聚合的免疫球蛋白誘發(fā)耐受。
(三)免疫抑制的聯(lián)合應(yīng)用
前已提及,單獨(dú)使用抗原一般不易對(duì)成年機(jī)體誘發(fā)耐受性,而常需要與各種免疫抑制措施聯(lián)合應(yīng)用。常用的有效方法是全身淋巴組織照射,應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞血清(anti-lym-phocyte serum,ALS),抗TH細(xì)胞抗體(人抗CD4、小鼠抗L3T4),環(huán)磷酰胺,環(huán)孢素A,糖類皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物。
上述現(xiàn)象不僅已被許多實(shí)驗(yàn)所證明,而且在器官移植臨床工作中已被證實(shí)是延長(zhǎng)移植物存活的有效措施,認(rèn)為是常規(guī)防止移植物排斥的方法。
單純免疫抑制藥物并不能誘導(dǎo)出抗原特異性的免疫耐受。這些藥物必須與抗原聯(lián)合應(yīng)用,在免疫耐受形成過(guò)程中起促進(jìn)作用,降低耐受原劑量,阻斷抗原刺激后免疫活性細(xì)胞的分化。
例如環(huán)磷酰對(duì)抗原誘導(dǎo)免疫耐受有促進(jìn)作用?,F(xiàn)已證明,環(huán)磷酰胺同時(shí)作用于T及B細(xì)胞。它參與免疫耐受誘導(dǎo)的機(jī)制可能與其阻止B細(xì)胞表面免疫蛋白受體的再生有關(guān)。
又如全身淋巴組織照射時(shí)用鉛板遮蔽骨髓、肺及其他生命重要的非淋巴器官,因此劑量即使高達(dá)40戈瑞(Cy)亦無(wú)副反應(yīng)。這種處理可使機(jī)體胸腺及二級(jí)淋巴器官中已成熟的淋巴細(xì)胞受到破壞,造成類似新生期的狀態(tài)。此時(shí)胸腺和二級(jí)淋巴器官中未成熟的淋巴細(xì)胞可重新形成集落,細(xì)胞表面雖有抗原受體表達(dá)但尚未發(fā)育成熟。因此,全身淋巴組織照射后能用多種抗原誘導(dǎo)出持久的免疫耐受,如輸注同種異體骨髓能建立起同種骨髓嵌合體且不發(fā)生移植物抗宿主病。這種情況下,耐受性的維持與體內(nèi)產(chǎn)生特異性的抑制細(xì)胞有關(guān),稱為天然抑制細(xì)胞。這種細(xì)胞見(jiàn)于新生及照射過(guò)的動(dòng)物脾內(nèi),它們不具有通常T細(xì)胞表面標(biāo)志,表型類似NK細(xì)胞,但對(duì)NK細(xì)胞敏感的靶細(xì)胞并無(wú)殺傷作用。