彈性蛋白酶抑制劑西維來司鈉

西維來司鈉(Sivelestat Sodium)是新近研究成功的彈性蛋白酶抑制藥，能選擇性抑制彈性蛋白酶，抑制肺泡炎癥細胞浸潤，對彈性蛋白酶引起的血管內(nèi)皮細胞損傷和肺損傷具有保護作用。

藥理作用

西維來司鈉能選擇性抑制彈性蛋白酶，不僅在體外能抑制彈性蛋白酶引起的肺血管內(nèi)皮細胞對蛋白通透性的增高，而且靜脈滴注能抑制彈性蛋白酶引起的大鼠的出血性肺損傷。在各種急性肺損傷模型中，預防性或治療性靜脈注射西維來司鈉，能夠改善肺泡出血、蛋白滲出及肺血管通透性增高等病理改變。該藥通過選擇性抑制急性肺損傷引起的中性粒細胞釋放的彈性蛋白酶，從而抑制其引起的血管內(nèi)皮細胞和上皮細胞的蛋白通透性增高及基膜的破裂，改善肺泡出血、蛋白滲出及肺血管通透性增高等病理改變。

和內(nèi)源性蛋白酶抑制物比較，低分子量的西維來司鈉能夠到達中性粒細胞和組織的間隙，并且其抑酶活性也不受活性氧影響，可在炎癥局部位置有效抑制彈性蛋白酶。因此，推測西維來司鈉對肺損傷的作用效果和抑制彈性蛋白酶的活性有關(guān)，進而改善肺功能。

藥代動力學

西維來司鈉靜脈滴注(每小時0.5mg/kg)兩小時后，血藥濃度達11.678μg/ml，AUC為61.113(μg·h)/ml，消除半衰期分別為T1/2(2~6h)為131.4分鐘和T1/2(6~10h)為199.9分鐘。本品持續(xù)靜脈滴注(每小時0.2mg/kg)時的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為12.9μg/ml。該藥主要在肝臟水解代謝，其代謝與細胞色素P450無關(guān);主要經(jīng)由尿液排泄,靜脈滴注本品(每小時0.5mg/kg)兩小時，24小時后尿中排出原型藥物的81.0％、48小時后排出原型藥物的84.5％。藥物與血漿蛋白的結(jié)合率為99％,藥物在血漿或全血中較穩(wěn)定，可能是因為血漿蛋白對其有穩(wěn)定作用。本品的口服生物利用度低，主要原因是由于小腸的首過效應較明顯，包括在腸液中的代謝。

臨床應用評價

西維來司鈉可抑制由中性粒細胞釋放的彈性蛋白酶，降低蛋氨酸殘基的自由基氧化，改善伴有全身炎癥反應綜合征的急性肺部損傷者的呼吸功能，縮短患者使用呼吸機的時間，降低安裝呼吸機引起的壓力性損傷及呼吸道感染的并發(fā)率，改善全身炎癥反應綜合征及特發(fā)性肺纖維化等引起的肺部損傷，還能使病人盡早脫離危險期，從重癥監(jiān)護病房中撤出。該藥可用于治療伴有全身性炎癥反應綜合征的急性肺損傷。

一項179例全身性炎癥反應綜合征的肺功能障礙患者參與的多中心雙盲臨床研究顯示，使用西維來司鈉每小時0.01、0.05或0.20mg/kg的3個劑量組，連續(xù)5日靜脈滴注。168例受試者中，獲得中等程度以上改善的分別為42.1％(24例/57例)，46.6％(27例/58例)和54.7％(29例/53例)。

一項規(guī)模較大的試驗對230例伴有急性肺損傷的全身性炎癥反應綜合征患者應用西維來司鈉雙盲對照隨機試驗，研究西維來司鈉的有效性和安全性?；颊弑浑S機分為高劑量組[0.160mg/（kg·h)]或[低劑量組(0.003mg/（kg·h)]，療程14天。結(jié)果表明高劑量組81例(71.1％)、低劑量組60例(55.6％)患者病情有適度或明顯改善；兩組間的生存率差異無顯著性，但高劑量組患者從重癥病房的撤出率明顯高于低劑量組(P<0.05)；同時高劑量組對縮短患者使用呼吸器的時間、降低安裝呼吸器引起的壓力性損傷較低劑量組有明顯趨勢(P<0.05)；高劑量組和低劑量組副作用發(fā)生率分別為18.6％和31.2％,肝損傷發(fā)生率分別為14.3％和17.9％。表明給予西維來司鈉0.160mg/(kg·h)，能夠改善呼吸功能，縮短患者使用呼吸器的時間，降低安裝呼吸器引起的壓力性損傷及呼吸道感染癥的并發(fā)率，改善全身性炎癥反應綜合征引發(fā)的急性肺損傷。

不良反應和注意事項

此藥常見不良反應包括AST(GOT)、ALT（GPT）升高等肝功能檢測值異常，堿性磷酸酶升高，膽紅素升高，白細胞減少以及嗜酸粒細胞增加；罕見不良反應有呼吸困難和重癥白細胞減少。對本品過敏者禁用。妊娠或可能妊娠的婦女應慎用，哺乳期婦女應避免用藥。尚未確立嬰幼兒使用本品的安全性，故嬰幼兒應慎用。

西維來司鈉應在患者肺功能障礙發(fā)生后72小時內(nèi)使用。該藥不能取代普通急性肺功能障礙的治療方法(如抗菌藥物、改善循環(huán)血液量以及改善呼吸等)，對原發(fā)疾病應采取適當?shù)闹委煷胧?，對多臟器(4個以上)功能障礙患者、并發(fā)外傷的急性肺功能障礙患者及并發(fā)嚴重慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者用藥應慎重。另外，藥物調(diào)配時應避免與氨基酸輸液混合；使用含鈣的輸液稀釋本品會使溶液產(chǎn)生沉淀。