緩釋及控釋注射劑研究進展

緩釋及控釋注射劑的研究近20多年來取得了顯著的進展，不少品種已應用于臨床。其顯著優(yōu)點是可以減少注射次數，消除頻繁注射給患者帶來的精神上的煩惱和肉體上的疼痛。隨著制劑新工藝、新技術的發(fā)展，緩釋及控釋注射劑的研制除采用溶液劑等傳統(tǒng)劑型外，近年來更出現了凝膠、微囊、微球及脂質體注射劑。下面對其研究進展做一簡介：

溶液型注射劑

由于藥物從油性儲庫分配入組織液中是一個緩慢的過程，故油溶液的延效作用顯著，在緩釋注射劑中得到廣泛應用。如氟哌啶醇，其水溶液肌注后10～20分鐘血藥濃度達峰值，半衰期（T1/2）為21小時。而氟哌啶醇癸酸酯的油溶液肌注后4～11天達峰值，T1/2為21天，故可每4周注射1次，用于精神分裂癥的維持治療。長效油溶液注射劑氟奮乃靜癸酸酯、復方己酸羥孕酮等已為我國藥典收載；近年新上市的尚有氯哌噻噸癸酸酯及氟哌噻噸癸酸酯等。

混懸型注射劑

研制緩釋混懸型注射劑的關鍵是減少藥物在混懸介質中的溶解度，降低藥物的溶出速度。目前研究中主要采取以下途徑：一是改變藥物的部分化學結構。據報道，氨苯砜雖對麻風桿菌有較強的抑制作用，但須長期每日服藥。將其?；呻p乙酰氨苯砜制成油混懸劑，一次肌注225毫克/1.5毫升后，84天的血藥水平均達到最低抑菌濃度15～20微克/毫升，故僅需每隔60～75天肌注1次。二是將藥物與高分子化合物結合使之生成難溶性鹽。如將加壓素與鞣酸生成鞣酸加壓素后制成油混懸劑，一次肌注1毫升，可維持抗利尿作用10天。三是控制藥物晶粒大小。如將胰島素與氯化鋅作用生成結晶胰島素鋅，選取10～40微米的晶粒制成特慢胰島素鋅混懸液，皮下注射后作用可維持30小時，每日僅需注射1次。

凝膠型注射劑

近年來采用生物降解聚合物聚乳酸（PLA）、乳酸－羥基乙酸共聚物（PLGA）等和某些兩親溶劑相溶解，藥物與這些聚合物溶液混溶后制成凝膠注射劑，國外有諸多研究報道。Dunm等應用PLA制備鹽酸多西環(huán)素緩釋注射凝膠，用于牙周袋內注射。由于PLA遇組織中的水性液體立即凝結成固體骨架，并黏附于牙周袋中，藥物可通過骨架緩慢釋放作用于牙周袋內的細菌。張蜀等報道，在選定聚合物型號、聚合物濃度和溶劑等因素，采用正交試驗篩選鹽酸多西環(huán)素緩釋注射凝膠的最優(yōu)處方后認為，以N－甲基－2－吡咯烷酮為溶劑，PLGA7∶3濃度為10％制備的凝膠，可確保藥物緩釋時間長達7天。

微囊型注射劑

由于將藥物包成微囊后具有延緩藥物釋放、延長藥物療效的作用，故將其應用于注射給藥的研究一直受到人們的重視。陸彬等以甲地孕酮與戊酸雌二醇為囊心物，以復凝法包囊，制成復方甲地孕酮微囊注射劑。經與未微囊化的復方甲地孕酮混懸劑作動物肌內殘留率的對比研究表明，微囊注射液在家兔肌內殘留一半所需時間為11.4天，而未微囊化混懸劑僅為5.6天。微囊注射劑經臨床使用434例，5351周期，1個月注射1支，有效率達99.12％，已成為重要的女性長效避孕藥。

微球型注射劑

近20多年來，各國學者紛紛將微球應用于多肽、蛋白質類給藥系統(tǒng)的研究，并已取得可喜的成果。在多肽緩釋注射劑中，首推黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物微球的研究最為成功。1986年由法國Ipson公司開發(fā)上市的曲普瑞林PL鄄GA微球，肌內注射可維持療效28天以上。由日本武田制藥公司開發(fā)于1989年上市的亮丙瑞林微球，供皮下注射，緩釋時間為1個月。經114例前列腺癌患者的治療觀察，有效率達71.1％。瞿文等研制的緩釋丙氨瑞林微球給大鼠皮下注射后，首日釋藥15.1％，后以平均每日2.3％的速度釋藥5周。此外，Syntex公司開發(fā)的那法瑞林微球注射劑也已進入Ⅱ期臨床。

將疫苗包裹在可生物降解的聚合物中，一次注射后抗原在體內可連續(xù)釋放數周甚至數月，由此產生的持續(xù)抗體水平甚至可相當于多次注射的脈沖式給藥，這種劑型稱一次性注射疫苗。破傷風類毒素微球是首個被世界衛(wèi)生組織（WHO）批準的一次性注射疫苗。其速釋部分發(fā)生在微球注射后的突釋效應期內，第二釋放相發(fā)生在注射后3～11周。目前正在研究中的一次性注射疫苗有葡萄球菌腸毒素微球、白喉類毒素微球等。

此外，有報道避孕藥炔諾酮乳酸微球經動物實驗及臨床試驗表明，一次肌注后有效期可達3～6個月。還有人研制了含甾體抗炎藥的白蛋白微球，將其注射于雄兔膝關節(jié)腔內，與單用藥物混懸劑比較，潑尼松龍血藥水平可延續(xù)8日，去炎松可延續(xù)15日。

脂質體注射劑

脂質體除具有靶向性外，另一個特點是緩釋性。據報道，按6毫克/千克劑量靜注阿霉素和阿霉素脂質體后，在體內的消除半衰期前者為17.3小時，后者卻達69.3小時。Assil等將鹽酸阿糖胞苷和鹽酸阿糖胞苷脂質體作結膜下注射，發(fā)現其組織半衰期分別為0.2小時和52.5小時。前者經8小時后剩余量不到1％，而后者經72小時后藥物還剩余30％。有人將干擾素γ、白介素I、腫瘤壞死因子等包于脂質體中，靜注后表明也能達到緩釋的效果。經各國學者努力，目前已有阿霉素脂質體、柔紅霉素脂質體等陸續(xù)上市。隨著對脂質體研究的不斷深入，毋庸置疑將會開發(fā)出更多具有緩釋、控釋作用的脂質體注射劑應用于臨床。