螺內(nèi)酯治療慢性心衰研究

螺內(nèi)酯是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和β-受體阻滯劑（BRB）后，第三個能降低慢性心力衰竭（CHF）病人死亡率的藥物。JNC7報告中把醛固酮拮抗劑作為心力衰竭和心肌梗死后的強適應癥推薦藥物。本文就醛固酮逃逸現(xiàn)象及螺內(nèi)酯治療心衰（CHF）的作用機制、應用現(xiàn)狀和面臨的問題給予簡介。

醛固酮逃逸現(xiàn)象

在心衰時，由于血管緊張素II（AngII）水平增高，剌激醛固酮（Ald）合成分泌增多。短期使用ACEI治療CHF時Ald下降，但長期應用ACEI時，常出現(xiàn)“醛固酮逃逸”（Aldosteroneescapes）現(xiàn)象，即Ald水平不能保持穩(wěn)定持續(xù)的降低。這種現(xiàn)象不能用糜酶旁路來解釋。研究發(fā)現(xiàn)，盡管聯(lián)合應用了ACEI和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）也不能完全長期抑制Ald的產(chǎn)生。因此認為，醛固酮的產(chǎn)生受多種因素影響。

低鈉和高鉀也是主要刺激Ald的分泌的因素，在沒有血管緊張素原的試驗小鼠很少或幾乎沒有AngII，攝入低鈉和高鉀飲食也能促使Ald的水平升高。

在正常人體中，促腎上腺皮質(zhì)激素刺激醛固酮的產(chǎn)生被認為作用有限。然而，CHF病人血漿促腎上腺皮質(zhì)激素濃度可慢性升高，結果發(fā)生糖皮質(zhì)激素水平增高和醛固酮分泌增加。另外，糖皮質(zhì)激素、抗利尿激素、心鈉素、兒茶酚胺和血漿高密度脂蛋白降低也能促使Ald分泌。

CHF病人肝臟降低對醛固酮的清除，也可進一步增高血漿醛固酮的濃度。在正常人，肝臟首次通過肝臟的醛固酮的清除是完全的，在肝靜脈很少或沒有醛固酮。而在心衰時，因為降低了肝臟的灌注，醛固酮的清除也降低。這種情況在直立時或步行時更明顯。

由于Ald在心衰的病理生理作用及醛固酮逃逸現(xiàn)象，決定了心衰現(xiàn)代治療方案中醛固酮拮抗劑具有不可替代的作用。螺內(nèi)酯在心衰的治療中起著很重要的作用。

臨床研究

一項大型、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，評價小劑量螺內(nèi)酯在重度心衰治療中對死亡率和住院率影響。結果發(fā)現(xiàn)，在沒有使用地高辛或ACEI治療的病人，螺內(nèi)酯出現(xiàn)有益的趨勢，但沒有統(tǒng)計學差異。沒有使用β-受體阻滯劑的病人使用螺內(nèi)酯治療可以獲益，而同時使用β-受體阻滯劑和螺內(nèi)酯治療者獲益更大。研究提供了強而有力的證據(jù)，證明醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯在CHF病人的療效。

還有研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯能改善心衰患者的血管內(nèi)皮功能，增加內(nèi)皮一氧化氮的合成。這個作用對心衰也有好處。

為了研究螺內(nèi)酯治療CHF的最佳劑量，研究者還做了進一步的試驗，將214例常規(guī)治療CHF的病人隨機分成5組，分別給予安慰劑和螺內(nèi)酯12.5毫克/天、25毫克/天、50毫克/天、75毫克/天，治療12周，并檢測病人的血鉀、肌酐、尿素氮，觀察病情變化，結果顯示，12.5毫克/天和安慰劑均不能明顯改善病情，25毫克/天可以使CHF病人的病死率和猝死率明顯下降，而不良反應發(fā)生率最??；每天50毫克和75毫克兩組的各種不良反應，如高鉀血癥和氮質(zhì)血癥的發(fā)生率大大增加。

心衰患者Ald水平較高時，使用螺內(nèi)酯可明顯獲益。在日常治療中由于費用和實際操作問題難以普及測定Ald水平。研究顯示通過檢測尿Na+和尿K+濃度比值可反應血清Ald水平，尿Na+和尿K+比值小于1.0可作為使用螺內(nèi)酯治療CHF的指標。

需要注意的問題

研究發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯發(fā)生男性乳房增生和乳腺疼痛的發(fā)生率達10%。血肌酐大于2.5毫克，血鉀大于5.0毫摩爾/升時不宜使用螺內(nèi)酯。在血清肌酐大于1.6毫克/分升、血鉀濃度大于4.2毫摩爾/升、使用大劑量ACEI制劑或使用非甾體類止痛藥的病人，使用螺內(nèi)酯有可能發(fā)生嚴重高鉀血癥和腎功能惡化，應密切監(jiān)測血鉀和腎功能情況，并及時處理和調(diào)整治療方案。另外，使用螺內(nèi)酯有發(fā)生腹瀉不良反應的報道。