肺癌免疫治療進(jìn)展

肺癌是發(fā)病率和病死率增長(zhǎng)最快，對(duì)人類健康和生命威脅最大的腫瘤。近年人們研究通過(guò)刺激免疫系統(tǒng)來(lái)抵抗癌癥取得了一定的進(jìn)展，免疫治療成為治療肺癌的有效新方法。自1982年Oldham提出生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（BRM）的概念以來(lái)，腫瘤的免疫治療受到國(guó)內(nèi)外專家的重視，使免疫治療成為繼手術(shù)、放射和化學(xué)療法后的又一新的治療模式。免疫治療有時(shí)單獨(dú)使用，但多數(shù)情況下用作輔助治療?，F(xiàn)就肺癌的免疫治療進(jìn)展簡(jiǎn)述如下：

細(xì)胞因子治療

細(xì)胞因子使免疫效應(yīng)細(xì)胞活性增加，機(jī)體的免疫能力增強(qiáng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞有不同程度的抑制和殺傷作用，并改變腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)構(gòu)，提高腫瘤細(xì)胞免疫原性，刺激免疫活性細(xì)胞增殖、成熟，并增強(qiáng)其活性。

干擾素類（IFN）。包括IFNα、β、γ及其他亞型，它們通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞的終末分化，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的惡性表型，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的主要組織相容性抗原的表達(dá)，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞、細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL細(xì)胞）活性，抑制癌基因的表達(dá)等途徑而顯示抗腫瘤作用。對(duì)C57BL/61Leuwis肺癌荷瘤小鼠動(dòng)物模型應(yīng)用卡鉑及局部應(yīng)用TNF－α、IFN－γ，發(fā)現(xiàn)不同的聯(lián)用方案對(duì)T細(xì)胞功能影響不同，卡鉑與細(xì)胞因子聯(lián)用為最佳方案。

腫瘤壞死因子（TNF）。由淋巴細(xì)胞分泌的TNF－β具有較胞和免疫調(diào)節(jié)作用。TNF對(duì)肺腺癌A549細(xì)胞株有一定的抑制增殖作用，烏體林斯和TNF具有協(xié)同抗腫瘤作用。

白細(xì)胞介素－2（IL－2）。IL-2有誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞、CTL細(xì)胞（包括腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞即TIL細(xì)胞）和B細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)多種細(xì)胞因子分泌，激活NK細(xì)胞、淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）和TIL細(xì)胞，增強(qiáng)單核細(xì)胞的免疫活性等作用。癌性胸水是晚期腫瘤較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，多見(jiàn)于晚期肺癌和轉(zhuǎn)移肺癌，IL－2胸腔內(nèi)灌注的臨床癥狀緩解有效率達(dá)80.0％。

集落刺激因子（CSF）。與肺癌治療關(guān)系密切者是GM－CSF和G－CSF。盡管CSF不具備抗腫瘤作用，但它在預(yù)防和治療化療藥物所致的粒細(xì)胞減少，確?；煼桨傅娜缙谶M(jìn)行，減少感染發(fā)生率方面，有肯定的治療價(jià)值。

過(guò)繼免疫治療

過(guò)繼免疫治療是將體外培養(yǎng)的免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子過(guò)繼性地輸注到宿主體內(nèi)，以發(fā)揮其抗腫瘤作用。1987年Yasumoto首次采用IL－2胸內(nèi)注射誘導(dǎo)LAK細(xì)胞治療肺癌性胸液11例，9例有效。目前用于臨床的主要有以下幾種：

LAK細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)和臨床都已證明，LAK細(xì)胞和重組IL－2的過(guò)繼免疫療法具有顯著的抗腫瘤作用。以消炎痛為免疫修飾因子，LAK－IL－2/IN療法治療后晚期肺癌，癥狀均有不同程度的改善。LAK細(xì)胞過(guò)繼免疫治療還可有效控制胸水積聚。

TIL細(xì)胞。TIL細(xì)胞不僅抗腫瘤效應(yīng)強(qiáng)于LAK細(xì)胞，而且所需IL－2的劑量小。其他因子如TNF、IFN等能協(xié)同IL－2激活TIL細(xì)胞，化療和放療又能增強(qiáng)TIL細(xì)胞的抗腫瘤作用。中藥黃芪、人參皂苷都能顯著增強(qiáng)TIL細(xì)胞的體外殺傷活性，兩者合用對(duì)TIL細(xì)胞具有協(xié)同正向調(diào)節(jié)作用，是較為理想的替代細(xì)胞因子。

單克隆抗體療法

單抗單獨(dú)療法。表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體能抑制肺癌細(xì)胞成瘤，明顯延緩已成瘤的肺癌生長(zhǎng)，具有一定的抗肺癌作用?？笴D3單克隆抗體及重組白介素-2（rIL－2）刺激培養(yǎng)CD3/AK細(xì)胞對(duì)人肺癌細(xì)胞株的殺傷能力明顯優(yōu)于LAK細(xì)胞。

以單抗為載體的免疫導(dǎo)向療法。應(yīng)用異型雙功能連接劑SPDP將抗人肺腺癌單克隆抗體CMU15A與天花粉蛋白（TCS）交聯(lián)，制備的新型免疫毒素具有高效靶向殺傷肺腺癌細(xì)胞的能力。

雙特異性抗體療法。用化學(xué)交聯(lián)法制備的同時(shí)識(shí)別人小細(xì)胞型肺癌表面相關(guān)抗原和人CD3抗體的雙特異性抗體——2D6－UCHT1，可顯著增強(qiáng)LAK細(xì)胞對(duì)靶瘤細(xì)胞的毒性，增強(qiáng)效應(yīng)與加入雙特異性抗體的濃度相關(guān)。

基因治療

殺傷基因。HSV-TK/GCV（單純皰疹病毒胸苷激酶/更昔洛韋）系統(tǒng)是最有希望在臨床上用于腫瘤基因治療的方法之一。有人以4種人體肺癌細(xì)胞株（A459、LAX、SPC和SKY）為實(shí)驗(yàn)材料，以腺病毒為載體介導(dǎo)HSV－TK基因結(jié)合GCV作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞有強(qiáng)殺傷性。

反義基因。P53基因突變是腫瘤發(fā)生的重要事件之一。利用能表達(dá)反義P53基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，導(dǎo)入人肺癌細(xì)胞系GLC－82細(xì)胞系后的反義P53基因，對(duì)GLC－82細(xì)胞的生長(zhǎng)速度及突變的P53蛋白有抑制作用。

腫瘤疫苗

目前，也有用腫瘤疫苗來(lái)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體抗癌能力，阻止腫瘤的生長(zhǎng)、擴(kuò)散和復(fù)發(fā)。腫瘤疫苗多在初創(chuàng)或臨床Ⅰ期、Ⅱ期試驗(yàn)中。CellGenesys公司報(bào)道，Gvax疫苗用于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，參與研究的90％以上患者已成功地獲得了肺癌免疫力。國(guó)內(nèi)目前使用的腫瘤疫苗主要有抗腺癌腫瘤疫苗、溶癌因子和樹(shù)突狀細(xì)胞腫瘤疫苗。已證實(shí)，抗腺癌腫瘤疫苗、樹(shù)突狀細(xì)胞腫瘤疫苗對(duì)小鼠高轉(zhuǎn)移性Lewis肺癌有一定抑癌和抗轉(zhuǎn)移作用。樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗能有效清除血源性播散的肺癌細(xì)胞，抗癌機(jī)制是形成強(qiáng)有力的特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答。