細胞色素P450酶與用藥選擇

藥物相互作用一般分為藥動學相互作用和藥效學相互作用。藥動學相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4個階段，其中代謝性相互作用發(fā)生率最高，約占藥動學相互作用的40％，具有非常重要的臨床意義。藥物代謝的主要場所是肝臟，肝臟進行生物轉(zhuǎn)化則依賴于微粒體中的多種酶系，其中最重要的是細胞色素P450混合功能氧化酶（簡稱CYP450），而在CYP450中最重要的是CYP3A4亞族，參與約占該酶系中全部藥物代謝的50%，CYP2D6約占30%，CYP2C9約占10%，CYP1A2約占4％，CYP2A6和CYP2C19分別約占2％，它們參與人體中約300余種藥物的代謝。

CYP450可受遺傳、年齡、機體狀態(tài)、營養(yǎng)、疾病、吸煙、飲酒等各種因素的影響，尤其是藥物，能夠顯著影響藥酶的活性。誘導藥酶活性增強（稱酶促作用），使其他藥物（稱底物）或本身代謝加速，導致藥效減弱（但可使前體藥物更快發(fā)生藥效）的藥物，稱為藥酶誘導劑。抑制或減弱藥酶活性（稱酶抑作用），減慢其他藥物（底物）代謝，導致藥效增強的藥物，稱為藥酶抑制劑。目前，由于對用藥者還不能普遍地開展相關(guān)基因遺傳多態(tài)性檢測，用基因芯片檢定整個人類基因?qū)ふ宜幮嚓P(guān)的多態(tài)性點位的做法也不切實際，因此，為減輕或避免代謝性藥物相互作用的發(fā)生，最簡便易行的方法是合理選用藥物，而考慮CYP450酶至關(guān)重要。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

該類抗生素為14～16元環(huán)的內(nèi)酯化合物，結(jié)構(gòu)中心連有2～3個氨基糖，在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，脫去氨基糖分子中叔胺基的N－甲基，此代謝物再與CYP450分子中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基烷烴復合物而使藥酶失去活性。一般14元環(huán)的紅霉素、克拉霉素、乙酰竹桃霉素等與CYP3A4形成復合物的作用最強，發(fā)生不良反應也最嚴重；羅紅霉素和16元環(huán)的交沙霉素、美歐卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱的為15元環(huán)的阿奇霉素和14元環(huán)的地紅霉素等。與CYP3A4底物如特非那定、茶堿、阿司咪唑、環(huán)孢素、部分鈣通道阻滯劑、部分3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG－CoA）還原酶抑制劑、唑類抗真菌藥等合用，應選擇阿奇霉素或地紅霉素，而不應選用紅霉素或克拉霉素。

抗真菌藥

酮康唑、咪康唑、克霉唑中的雜環(huán)氮原子能與CYP450血紅素中的鐵原子直接結(jié)合，從而抑制CYP450的活性。而特比萘芬和萘替芬結(jié)構(gòu)中不含雜環(huán)氮原子，與CYP450的結(jié)合較少，因而不易發(fā)生相互作用。酮康唑、伊曲康唑為CYP3A4的強抑制劑（也是CYP3A4的底物），能使CYP3A4的底物如特非那定、阿司咪唑、西沙必利的血藥濃度升高，顯著延長Q－T間期，使一些敏感的病人最終發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速而致死。同時，還可使抗焦慮藥物咪達唑侖、三唑侖等發(fā)生過度鎮(zhèn)靜；使環(huán)孢素和他克莫司發(fā)生氮質(zhì)血癥；使HMG－CoA還原酶抑制劑發(fā)生橫紋肌溶解；使甲潑尼龍發(fā)生腎上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁發(fā)生中毒；使華法林發(fā)生出血；使一些鈣通道阻滯劑發(fā)生心率加快、血管擴張以及血壓過度降低；使磺脲類降糖藥發(fā)生低血糖等。氟康唑?qū)YP3A4的抑制作用較弱，特比萘芬與CYP3A4的結(jié)合較少，故而與上述各藥合用時應選擇特比萘芬、萘替芬或氟康唑。氟康唑?qū)YP3A4、CYP2C9有抑制作用，對CYP3A4的抑制作用每日用量大于800毫克才可能發(fā)生，故而臨床意義不大。與CYP2C9的底物如苯妥英、華法林、部分抗腫瘤藥等合用則會發(fā)生臨床意義顯著的相互作用。而伊曲康唑?qū)YP2C9無抑制作用，則可用伊曲康唑或特比萘芬替代之。洛沙坦經(jīng)CYP2C9代謝激活而產(chǎn)生降壓作用，如與氟康唑合用，洛沙坦的代謝則受到抑制，影響洛沙坦療效的發(fā)揮；與伊曲康唑合用，洛沙坦的療效無顯著影響。

H1受體拮抗劑

阿司咪唑由CYP3A4代謝。特非那定為前體藥物，主要由CYP3A4代謝為特非那定酸（非索非那定）后發(fā)揮抗組胺作用。非索非那定對心臟的毒性比特非那定顯著為低。特非那定與CYP3A4抑制劑如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥、H2受體阻滯劑、皮質(zhì)激素、口服避孕藥等合用時，由于代謝受阻，兩藥血藥濃度明顯上升，產(chǎn)生心臟毒性，替代產(chǎn)品為苯海拉明和非索非那定。苯海拉明是CYP2D6抑制劑，對CYP3A4無影響，但不應與CYP2D6底物合用，可用特非那定或阿司咪唑替代。西替利嗪、氯雷他定也由CYP3A4代謝，但它們與CYP3A4的親和力比特非那定、阿司咪唑小，因而發(fā)生相互作用的比率也就較少。

H2受體拮抗劑

西米替丁含咪唑環(huán)，與CYP450有較強的親和力，是一類非選擇性的藥酶抑制劑，可顯著抑制CYP2C亞族和CYP1A2的活性，與華法林、苯妥英、茶堿、苯巴比妥、安定、普萘洛爾等合用有相互作用。雷尼替丁的結(jié)構(gòu)中含呋喃環(huán)，它與CYP450的親和力遠小于咪唑環(huán)，因此與上述各藥合用很少發(fā)生相互作用。法莫替丁、尼扎替丁、羅沙替丁對肝藥酶的抑制作用遠低于西米替丁。因此，與H2受體拮抗劑合用時，如與CYP450有相互作用的應避開西米替丁，特別是當與CYP2C、CYP1A2的底物合用時更需謹慎，可選擇雷尼替丁、法莫替丁等替代。

質(zhì)子泵抑制劑

奧美拉唑主要經(jīng)CYP3A4、CYP2C19代謝，同時也是CYP1A2的誘導劑，可與卡馬西平、安定、苯妥英、茶堿、咖啡因、華法林等發(fā)生相互作用。噴妥拉唑與CYP450的親和力比奧美拉唑小得多，而且它有經(jīng)硫酸基轉(zhuǎn)移酶Ⅱ相代謝的旁路，故發(fā)生藥物相互作用的風險性最小，可代用之。

HMG－CoA還原酶抑制劑

洛伐他丁、辛伐他丁、阿托伐他丁、西伐他丁經(jīng)CYP3A4代謝激活后才產(chǎn)生藥理活性，而普伐他丁代謝率最小，氟伐他丁主要經(jīng)CYP2C8/9代謝。因此，本類藥物與CYP3A4抑制劑或底物合用時應首選氟伐他丁或普伐他丁，否則較易發(fā)生肌病和肌酸激酶水平升高等不良反應。但與CYP2C8/9的底物（如沙坦類藥物）合用時，則應避免選用氟伐他丁。

抗抑郁藥

文拉法新對CYP450的抑制作用最弱，與抗抑郁藥合用時文拉法新最為安全。氟西汀、去甲氟西汀、帕羅西汀對CYP2D6的抑制作用最強，故應避免與CYP2D6的底物合用，文拉法新和氟伏沙明是安全的替代藥品。抑郁癥病人用阿司咪唑、西沙必利治療時，應避免與CYP3A4抑制劑氟西汀、氟伏沙明合用，而帕羅西汀、文拉法新是安全的替代產(chǎn)品。氟伏沙明是CYP1A2的強抑制劑，與咖啡因、氯氮平、茶堿、氟哌丁醇等相互作用較為顯著，而氟西汀、帕羅西汀、文拉法新則是替代產(chǎn)品。

苯二氮(艸卓)類安定藥

咪唑二氮(艸卓)、佳樂定、三唑侖均是CYP3A4、2C19的底物，與CYP3A4、CYP2C19抑制劑合用時會發(fā)生顯著的相互作用。而氯羥去甲安定主要經(jīng)葡醛化結(jié)合反應代謝清除，羥基安定有其他的代謝旁路，而且無明顯的首過效應，因而氯羥去甲安定和羥基安定是安全的替代藥物。

代謝性藥物相互作用具有極為重要的臨床意義，在藥物合用時，掌握各種藥物代謝的酶學基礎(chǔ)、結(jié)構(gòu)特征、代謝途徑、與肝藥酶的結(jié)合和催化能力、藥酶的底物、誘導劑和抑制劑等，合理選用同類產(chǎn)品，能避免和降低代謝性藥物相互作用的發(fā)生，這一簡便易行的方法具有顯著的社會效益和經(jīng)濟效益。