降血糖藥格列美脲合成工藝獲突破

四川大學華西醫(yī)學院的研究人員前不久研制出一種降血糖藥物——格列美脲（glimepiride）的新型合成工藝路線，從而為更新格列美脲的傳統(tǒng)生產工藝提供了技術支持。這項新的生產工藝的核心技術過程為：以乙酰乙酸乙酯為原料，先制得關鍵中間體3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮，然后與β-苯乙基異氰酸酯縮合，再經磺化、氨解等反應最終制得格列美脲。

格列美脲是新一代磺酰脲類降糖藥，具有療效高、作用時間長、副作用小、用藥量少（2～4毫克/天）等優(yōu)點，是目前臨床評價較優(yōu)良的磺酰脲類降糖藥。該種降糖藥物最早由德國Hoechst Marion Roussel（HMR）公司開發(fā)，用于治療節(jié)制飲食和從事運動而未能控制的Ⅱ型糖尿病患者，它是FDA批準的第一個可與胰島素同時使用的磺酰脲類藥物。由于該藥與受體的作用時間較短，使胰島素分泌時間縮短，因此具有較強的節(jié)省胰島素作用，在一定程度上可克服胰島細胞的繼發(fā)性衰竭。

技術人員在磺酰脲類藥物合成方法基礎上，參照文獻設計了新的路線來制備格列美脲：2-乙基-3-氧代丁酸乙酯的制備，文獻以乙酰乙酸乙酯為原料，用碘乙烷或溴乙烷為乙基化試劑在C2H5ONa作用下反應。該方法存在以下不足：原料昂貴、沸點低易揮發(fā)；乙醇鈉制備中產生大量氫氣，使大規(guī)模制備有一定的危險性；另外在該反應條件下還有二乙基化和氧乙基化副產物生成，給產品的分離帶來困難。研究人員用價廉易得的(C2H5)2SO4為原料，以無水K2CO3為堿，通過PEG-400而不用溶劑進行固液相反應，制備2-乙基-3-氧代丁酸乙酯。該改進方法可克服上述不足，收率達85％。

氰醇的制備是參照文獻以NaCN/NaHSO3體系代替無水HCN與羰基反應，避免了使用劇毒的HCN氣體，且操作簡便。氰基還原一般在Raney-Ni/H2/Ac2O系統(tǒng)中進行，在實驗中發(fā)現(xiàn)即便使用高活性的Raney-Ni催化劑，仍需較高的壓力（5.0×106～10.0×106Pa），這是由于AcOH能與Ni反應使催化劑的部分活性中心失活所致；并且該還原條件生成的副產物多，產品分離步驟繁瑣，兩步收率僅20.0%。技術人員在此基礎上以5％Pd-C為催化劑，HCOONH4為供氫體，于常溫常壓條件下即可將氰基還原，反應條件溫和，后處理方便，收率可提高至65.0%。

制備β-苯乙基異氰酸酯，一般以β-苯乙胺為原料與光氣反應；或者以氫化肉桂酸為原料，先制得β-苯丙?；B氮物，然后經Cirtius重排反應制備。但這些方法都存在使用劇毒光氣或使用價昂、易爆原料的缺點。他們利用價廉易得且性質穩(wěn)定的固體光氣（三光氣，triphosgene）為原料和β-苯乙胺反應來制備β-苯乙基異氰酸酯，反應中無劇毒氣體產生，后處理方便。

3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮與β-苯乙基異氰酸酯的縮合，文獻報道不加溶劑，而直接將兩者混合升溫到140～150℃，并在此溫度下保溫反應制備3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-(N-2-苯乙基)-甲酰胺，反應結束后，將反應液加入石油醚中，即析出。技術人員在試驗中發(fā)現(xiàn)，當反應溫度升至130℃左右時反應即開始進行，由于該反應為放熱反應，縮合反應進行得非常劇烈，反應溫度在短時間內迅速上升至170℃左右，大量制備有一定的危險性，并且所得產物質量差，熔點偏低（99～104℃），收率也只有75.0％。為此他們將此縮合過程改為在二甲苯中進行回流反應，在反應過程中，利用溶劑將生成的熱量分散，使反應較為緩和，避免了溫度過高所引起的副反應；反應結束后，冷卻即析出類白色固體，熔點為106～107℃，收率可達85％。

中間體經磺化、氨解可得到4-〔2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基〕苯磺酰胺。參考制備格列本脲的方法，用苯磺酰胺與氯甲酸乙酯在TEBA/PEG-400催化下進行反應，制得苯磺酰胺基甲酸乙酯，然后與反式-4-甲基環(huán)己胺反應得到格列美脲，所得產品經元素分析、紅外光譜、核磁共振譜、質譜鑒定與已有標準產品結構相符。該種格列美脲合成工藝路線具有原料易得、反應條件溫和、后處理方便、三廢少等優(yōu)點，適合工業(yè)化大規(guī)模制備格列美脲。